2019年15大臨床試驗失敗案例剖析

2019-12-21 Jeff 藥時空

臨床試驗是獲得新藥上市許可的最重要步驟,也是新藥研制過程中最昂貴的,而且從首次給藥試驗到上市的整個項目的也可能花費研究者和投資人巨大的時間。 當然,一旦臨床試驗到達關鍵的實質性階段,上市的可能性就會提高。但是每年在投入數百萬甚至數十億美元之后,很多藥物最終都失敗了。 本年度的15大臨床試驗失敗案例已經出爐,其中包括我們認為失敗的臨床試驗對我們的研究者和等待新藥上市的患者產生了重大的影響。

臨床試驗是獲得新藥上市許可的最重要步驟,也是新藥研制過程中最昂貴的,而且從首次給藥試驗到上市的整個項目的也可能花費研究者和投資人巨大的時間。

當然,一旦臨床試驗到達關鍵的實質性階段,上市的可能性就會提高。但是每年在投入數百萬甚至數十億美元之后,很多藥物最終都失敗了。

本年度的15大臨床試驗失敗案例已經出爐,其中包括我們認為失敗的臨床試驗對我們的研究者和等待新藥上市的患者產生了重大的影響。

對于投資人而言,這可能意味著浪費大量的資源以及失去了最合適的商機,并且在某些情況下,對治療平臺乃至整個公司的未來都提出了不可估量的影響和損失。對于患者來說,我們將這些案例的重點放在那些在臨床試驗中沒有達到預期效果而沒有被批準的治療方法中,或許以后有可能在臨床上會有更多的希望。

這15大臨床試驗失敗案例包括針對侵略性腦癌,阿爾茨海默氏病和非酒精性脂肪性肝炎的多項試驗,這些試驗均被認為是藥物開發過程中極為困難的疾病。同時,在過去幾年中,整體心力衰竭取得了一些進展,但有些方法仍然對治療有抵抗力。

15大臨床試驗失敗案例中包括了大小不同的公司,甚至包括了世界上最知名的公司。諾華(Novartis)投資了2019年最大的3項失敗,而AbbVie和Biogen/Eisai則投資了2項試驗。從技術上講,此名單囊括了從小分子到生物制劑,疫苗,基因療法和基因編輯藥物的各個方面。

1 Depatux-M

適應癥:膠質母細胞瘤
公司:AbbVie


高度神經膠質瘤(HGG)是最難治療的腫瘤之一,在我們按字母順序排列的列表中,第一個是艾伯維(AbbVie)的抗體藥物結合物Depatux-M。

Depatux-M(depatuxizumab mafodotin)在3期INTELLANCE-1臨床試驗中的新診斷成膠質母細胞瘤(GBM)患者中效果達不到預期而失敗,它是HGG的一個子類別,它是由稱為星形膠質細胞的腦細胞形成的,被認為是生長最快,最惡性的腫瘤形式。?

目前,GBM患者大多都接受了外科手術和化學/放療的治療,但患者的前景仍然黯淡,平均生存時間僅為12-18個月,診斷后僅有5%的存活率。

過去針對GBM開發新藥的努力幾乎是一敗涂地,研究道路上充斥著失敗,而羅氏(Roche)的VEGF抑制劑重磅炸彈阿瓦斯?。╞evacizumab)是少數獲得FDA批準用于該癌癥的靶向藥物之一。

Depatux-M(以前為ABT-414)是EGFR抑制劑,包括一系列在過去的試驗中在GBM中幾乎沒有成功的小分子和抗體藥物。艾伯維(AbbVie)認為,在其他EGFR藥物治療失敗的情況下,將靶向EGFR的抗體與化學藥物有效結合將有助于其成功,但對5月份INTELLANCE-1臨床數據結果打消了這些希望。

事實證明,ADC沒有顯示出對治療的有效,并且在沒有功能信號的情況下,研究的獨立數據監控委員會建議應將其放棄。該藥物還已經在神經膠質肉瘤和非小細胞肺癌NSCLC)以及其他實體瘤中進行了測試,但不再出現在AbbVie的產品線中。艾伯維(AbbVie)起源于該藥。

由于GBM難以克服,對Depatux-M的期望并不特別高,這與AbbVie的另一個花費數十億美元ADC藥物 Rova-T的結果不同,后者也進入了我們的2019年榜單(見下文)。然而,這對公司的新推出計劃是一個打擊,因為其年銷售額200億美元的Humira在生物仿制藥競爭中開始下滑。

2 Elenbecestat

適應癥:阿爾茨海默氏病
公司:Biogen

Biogen公司和Eisai公司聯合研制的BACE抑制劑elenbecestat是該類藥物中的其中一種,它終于在9月份暫停了試驗。

像該類別的其他藥物一樣,elenbecestat被設計為阻止參與形成淀粉樣β肽的酶,該β肽聚集在特征性淀粉樣斑塊中,這是阿爾茨海默氏癥的標志,其失敗是數十種靶向淀粉樣蛋白的藥物中一種。

由于安全性和有效性問題,其他BACE抑制劑被擱置,多項試驗表明該藥物對治療沒有影響,在某些情況下,實際上可能導致癥狀惡化得更快。

在對MISSIONAD 3期臨床試驗的數據進行檢查后發現這種藥物是沒有前途的,之后Elenbecestat退出研究,因此安全性似乎再次成為其主要問題。

就在lanabecestat臨床試驗之前,仍然有樂觀的研究人員建議,如果在癥狀緩解前的阿爾茨海默氏病患者中應該盡早使用,則可能在使用淀粉樣蛋白靶向抗體抑制后給予更低劑量的BACE抑制劑。

其他人則推測某些BACE研究的結果是否較差,是否意味著對BACE和淀粉樣肽產生的高水平抑制可能以某種方式干擾神經元的正常功能?,F在,在后期測試中沒有候選者時,至少在大規模試驗中,這些假設似乎不太可能得到驗證。

3 Emricasan

適應癥:非酒精性脂肪性肝炎
公司:諾華與康納斯公司(Conatus)

幾年來,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)一直是制藥行業關注的重點,數十種療法正在醞釀之中,但事實證明,要解決這一難題仍舊是一個艱巨的任務。

康納斯(Conatus)的泛半胱天冬酶抑制劑emricasan是NASH的一對藥物之一,該藥物入選了我們的2019年名單,其失敗使該公司損失了與諾華公司的合作關系,并在2007年簽署了5000萬美元的預付款,并迫使其裁員40%。

ENCORE-LF?2b期臨床試驗中,Emricasan不能在主要終點觀察中取得與安慰劑比較的數據,該終點觀察患者是否死亡,是否遭受新的代償失調事件或接受兩種劑量的肝病進展。同時,另一項研究發現,Emricasan在改善代償性NASH肝硬化患者的平均肝靜脈壓力方面并不優于安慰劑。

該結果是來自其他類似Emricasan的臨床數據之后所取得的,因此這并不令人驚訝,但它對Conatus公司的影響卻是深遠的。

這家生物技術公司還暫停了臨床前階段caspase-1抑制劑CTS-2090的開發,并委托Oppenheimer&Co.尋找戰略替代方案,以尋求某種方法來為其陷入困境的投資者挽回一些損失。預計到今年年底,它的現金或流動資產將只有1000萬到1500萬美元,所以給他們的時間不多了。

在肥胖和糖尿病患者上升的推動下,NASH(一種以酒精纖維化和炎癥為特征的非酒精性脂肪肝疾?。┱诔蔀槿蛑饕尼t療保健問題,估計將影響近10億人。隨著越來越多的疾病患者發展為肝硬化和肝衰竭,預計它將在未來十年內成為肝移植的主要原因。

這是一種復雜的疾病,通常沒有癥狀。多年來,人們一直錯誤地認為抗糖尿病藥物將有助于控制這種疾病,從而阻礙了NASH治療方法的發展。

4?Entresto

適應癥:射血分數保留的心力衰竭
公司:諾華

諾華的Entresto(sacubitril / valsartan)在2015年獲批用于低血壓心力衰竭治療,但由于臨床數據顯示不佳,他是首個投資超過10億美元的心血管和心力衰竭類藥物。

HFrEF或收縮性心力衰竭常見于其心臟肌肉無法有效地將富含氧氣的血液推至全身的患者。但是,某些患有心力衰竭的人在心臟跳動時會排出正常量的血液,這種類型的心臟衰竭被稱為“舒張性”心力衰竭。?

Entresto很有希望在HFpEF中有效,HFpEF約占所有心力衰竭病例的一半,在女性和老年人中更為常見,目前尚無批準的治療方法。據估計,HFpEF的成功可能為Entresto獲得約1300萬人的全球患者。

事實證明,Entresto在7月宣布的PARAGON-HF臨床試驗在中證明是令人失望的,它沒有達到減少死亡和緊急住院的主要目標,并威脅到諾華希望獲得50億美元的峰值銷售額。

心臟專家認為,HFpEF對于藥物而言是一個更加艱巨的挑戰,因為它是一種高度多樣化的疾病,并且可能是由多種因素共同導致的,包括心臟,血管或腎臟的結構變化,甚至是血液攜帶氧氣的效率。

諾華并沒有放棄擴大Entresto的用途,并在11月的美國心臟協會大會上報告了PARAGON-HF和另一項名為PARADIGM-HF的研究的進一步分析,該研究表明對某些患者具有一定的治療效果。其中包括婦女,心臟左心室結構改變的人以及血壓分數范圍較低端的人(57%或以下)。當血壓分數低于40%時,心力衰竭通常被歸類為HFrEF。

諾華公司表示將向全球監管機構提供新數據,以確定Entresto在HFpEF中的下一步發展。

5?Fevipiprant

適應癥:過敏性哮喘
公司:諾華

諾華在該清單上的第二項藥物是氟維普蘭,一種口服活性的前列腺素DP2受體拮抗劑,在涉及過敏性哮喘患者的兩項3期試驗中未能改善肺功能。

Fevipiprant(也稱為QAW039)被稱為諾華的另一大特效藥。較早的試驗表明,它可能能夠改善癥狀和回復肺功能,減輕炎癥,甚至可能有助于逆轉過敏性哮喘。

盡管有希望,但在兩項涉及哮喘未控制患者的3期臨床試驗中,Fevipipant未能改善患者肺功能(與安慰劑相比)。一項2b期臨床試驗表明,該藥物是第一種減少氣道平滑肌質量的藥物,這是哮喘疾病嚴重程度的指標,并可能使患者減少使用大劑量類固醇。

但令人失望的是,氟吡匹普蘭的結果并非人們所期待的那樣,因為來自阿斯利康,Actelion和Amgen的其他DP2拮抗劑在臨床試驗中也失敗了,諾華在其早期研究中也承認了一些失敗原因。

諾華仍在進行中度至重度哮喘加重的氟苯哌丁胺的兩項試驗,有關數據將于明年獲得,因此該計劃尚未終止。然而,失敗的過敏性哮喘試驗給Gossamer Bio帶來了壓力,Gossamer Bio的DP2拮抗劑GB001處于嗜酸性哮喘(一種嚴重的呼吸道疾病亞型)的2b期臨床試驗中。?

6?Opdivo

適應癥:膠質母細胞瘤
公司:百時美施貴寶

當試圖為多發性侵襲性腦癌膠質母細胞瘤(GBM)尋找新療法時,2019年最大的失望之一是該疾病的免疫腫瘤學方法的失敗。

百時美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)的CheckMate-548臨床試驗在新診斷的GBM的化學治療和放射治療的標準治療基礎上,未能改善無進展患者的生存期(PFS)。該試驗招募了具有稱為MGMT的特定生物標記物的患者,用于確定GBM的最佳治療方法。

FDA在近15年內沒有批準一線GBM治療的新療法,Merck&Co.現在通用的Temodal(temozolomide)是2005年所批準的,但是這種治療方法五年生存率仍然低至不到每年診斷出該疾病的300000左右的人占5%。

但是,BMS尚未針對GBM放棄Opdivo。它正在繼續CheckMate-548試驗,以查看將Opdivo添加到替莫唑胺和放療的標準療法中是否可以延長總體生存期(OS)。這是一個很難達到的終點,但是對于藥物而言,錯過PFS讀數卻可以在統計學上顯著提高OS的情況并非鮮見。

盡管如此,這是BMS在GBM中第三次針對Opdivo的試驗失敗,對于這種形式的癌癥進行免疫治療的可能性存在嚴重的疑問。

Opdivo的一項較早試驗(CheckMate-498)顯示,在新診斷的患者中,PD-1藥物和放射線的結合未能超過化療的治療效果。同時,在2017年報告的復發性GBM的CheckMate-143試驗中,Opdivo與2009年被FDA批準為二線選擇的羅氏Avastin(貝伐單抗)不匹配。

一些科學家認為,令人失望的結果可能源于腫瘤微環境中T細胞的缺乏,從而阻礙了藥物“阻止”免疫系統的能力。藥物也很難穿透血腦屏障并靶向中樞神經系統內的腫瘤。

7 Pexa-Vec

適應癥:肝細胞癌
公司:Transgene,SillaJen

利用病毒的細胞殺傷能力來治療腫瘤這一觀點令人信服,并且已經取得了一種獲批準的療法,即用于晚期黑素瘤的安進公司的Imlygic(talimogene laherparepvec),該療法在2015年獲得了FDA的批準。

Imlygic尚未取得商業成功的部分原因是檢查點抑制劑已成為治療黑素瘤的有效方法,但這并沒有阻止制藥公司,默克,強生和AbbVie一起進入溶瘤病毒治療(OVT)方面的許可或收購交易。

考慮到樂觀的背景,法國生物技術公司Transgene和合作伙伴SillaJen決定中止其溶瘤病毒候選藥物Pexa-Vec(pexastimogene devacirepvec)在肝癌中的試驗,這警告了這種方法的潛在缺陷。

不幸的是,根據一項試驗的無效性分析,盡管第2階段的結果表明生存率有所提高,但轉基因和SillaJen的OVT并沒有單獨增加Nexavar的療效。

Pexa-Vec是一種經過修飾的牛痘病毒,已被設計用于表達增強免疫力的細胞因子GM-CSF,是Transgene OVT計劃的主要候選藥物,并且是唯一超越臨床前發展的SillaJen藥物,因此可以預見,兩家公司的股價均大幅下跌。

這次失敗對于SillaJen來說是一筆更大的交易,SillaJen的市值達到了30億美元,這在很大程度上要歸功于Pexa-Vec的潛力。Transgene還有另一種OVT候選藥物TG6002,用于患有無法切除的肝轉移的直腸癌患者,已開始一項1/2期臨床試驗,而另一項試驗則于年底前開始。

SillaJen似乎決心繼續使用Pexa-Vec,認為該試驗的失敗歸結于接受包括化學療法在內的挽救療法的患者比例的失衡,這使結果偏向于對照組。然而,公司上個月表示,還是決定放棄臨床試驗。

8 Praliciguat

適應癥:心臟衰竭
公司:Cyclerion

Cyclerion Therapeutics剛從Ironwood Pharma分離出來僅幾個月,當時它被迫放棄其領先藥物。

波士頓生物技術公司在10月表示,在心力衰竭(HFpEF)和糖尿病性腎臟疾病的心力衰竭的2期研究中,帕拉西瓜缺乏有效作用。它停止了用于HFpEF的藥物的開發,但在看到一些跡象表明它可以改善腎臟疾病的生物標志物后,暫時堅持使用腎臟疾病的適應癥,即使它沒有達到統計學意義。

在安慰劑對照心力衰竭試驗中,Praliciguat無法提高HFpEF患者的運動能力。sGC刺激劑被認為通過修復受損的一氧化氮信號傳導途徑而起作用,該途徑被認為會引起血管壁平滑肌的收縮和過度生長。

HFpEF是一種難以治療的心力衰竭,未經批準的治療方法令人失望,這標志著該疾病與諾華的Entresto一起是此名單15名中第二位失敗的案例,這一失敗打破了2019年出現突破性療法的希望。

但是,在這方面仍然有一些希望。11月,默克公司和拜耳公司在心力衰竭(HFrEF)的VICTORA 3期臨床試驗中,其sGC刺激劑Vericiguat報告了積極的結果,盡管中期SOCRATES研究結果不一。

盡管如此,默克和拜耳還在進行HFpEF的第二階段試驗,據說該試驗將于2019年底完成。

9 Rapastinel

適應癥:重度抑郁癥
公司:Allergan

Rapastinel是一種抑郁癥藥物,Allergan在2015年以5.6億美元的價格收購了Naurex的Rapastinel,在今年進行了至少四項關鍵試驗未能實現其目標之后,Rapastinel現已被放棄。

該公司正在測試靜脈注射谷氨酸NMDA部分激動劑,作為對標準抗抑郁藥反應不佳的重度抑郁癥(MDD)患者的附加療法。

在三項研究中,該藥物作為口服抗抑郁藥的輔助劑均具有良好的耐受性,但未能在包括蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁量表或MADRS在內的研究終點上與安慰劑區分開。該藥物作為單一療法的第四次試驗在中期讀出階段也沒有在MDD中留下痕跡。

rapastinel失敗的消息出現時,剛好FDA批準了詹森氏Spravato(esketamine)的抗抑郁治療藥物,后者是一種由氯胺酮衍生的鼻噴霧劑,是數十年來首款具有新穎作用機制的抗抑郁藥。Spravato還被認為可以通過NMDA途徑發揮作用,并出現在2019年十大產品中。它被強生公司(Johnson&Johnson)認為具有超過10億美元的銷售潛力,因為它的起效速度比口服口服藥要快得多。

Allergan正在研發一種后續藥物,一種稱為apimostinel的rapastinel的類似物,據稱具有更大的效力,并具有皮下或口服給藥的潛力。這不再出現在艾爾建的產品線中。但是,仍列出了另一種NMDA藥物(已從Naurex衍生公司Aptinyx許可)。

該藥物稱為AGN-241751,是NMDA的口服活性部分共激動劑,根據該公司的最新更新資料,該藥物已進入第2階段。

rapastinel的損失也給AbbVie敲了敲響。AbbVie同意在今年早些時候以630億美元的巨額合并收購Allergan。

10 ResVax

適應癥:呼吸道合胞病毒
公司:Novavax

曾有人吹捧諾瓦克斯的呼吸道合胞病毒(ResVax)可能成為有史以來最暢銷的疫苗,但在今年進行了第三階段失敗之后,這種可能性似乎很小。

三年前,ResVax對近12000名60歲以上的成年人進行了安慰劑對照研究,該試驗測試了它是否能夠抵御下呼吸道的RSV相關疾病。當時,該公司表示進一步的試驗是針對嬰兒進行測試,并在蓋茨基金會的支持下啟動了一項8900萬美元的試驗。

到今年2月,Novavax承認疫苗無效。這項為期4年的研究對4600名孕婦進行了研究(在妊娠中期使用ResVax),并沒有支持這樣的假說,即免疫力可以傳遞并在嬰兒出生后的90天內保護嬰兒。這意味著需要另外的臨床試驗來獲得FDA的批準。

盡管該疫苗對RSV相關的下呼吸道感染(LRTIs)僅具有39%的保護功效,但它能夠將住院患者減少25%,將RSV相關LRTI住院減少44%。

Novavax認為在歐洲有條件批準該疫苗時可能會有所作為,但在9月份,該公司一份文件中透露,EMA并不打算批準此疫苗,也可能會要求再次申請。

總部位于馬里蘭州蓋瑟斯堡的生物技術公司上個月表示,“正在繼續與全球監管機構和潛在合作伙伴進行討論,以探索將ResVax推向全球市場的機會?!?/span>

盡管葛蘭素史克公司和默沙東公司有候選藥物正在通過臨床試驗,但目前尚無批準的RSV疫苗可用于應對每年全球估計發生的6400萬RSV感染。該疾病的藥物開發也一直是一個挑戰。如果阿斯利康聲稱已批準與賽諾菲合作的抗體MEDI8897,該領域可能會取得所希望的成功,該抗體正在美國和歐洲進行審查。

截至第三季度末,Novavax的現金儲備仍約為7600萬美元,但其研發支出可能會急劇增加(即使保留了ResVax),因為它為其另一項主要候選疫苗:四價流感進行了三期臨床試驗。

11 Rivipansel

適應癥:與鐮狀細胞性貧血相關的血管閉塞性疾病
公司:GlycoMimetics,Pfizer

對于鐮狀細胞疾?。⊿CD)的患者來說,2019年總體上可謂是可喜的一年,其中有兩項新藥批準和基因療法試驗呈陽性數據,但GlycoMimetics錯過了。

8月,該生物技術公司披露了由其長期發展合作伙伴輝瑞公司進行的rivipansel3期試驗全面失敗,該藥物缺少其主要終點指標。

試驗涉及6歲及以上患有SCD的患者,這些患者因血管閉塞性危機(VOC)入院并需要接受靜脈內阿片類鎮痛藥治療。已對Rivipansel進行了測試,以查看它是否可以減少患者出院并減少阿片類藥物的使用時間,但全面失敗。

在SCD中,血管內選擇素的數量增加,這使血細胞更易于粘附在表面。rivipansel可以幫助清除阻塞血管的團塊紅細胞,并引起這種疾病的特征性疼痛發作(稱為VOC)。

輝瑞早在2011年就與GlycoMimetics簽署了一項價值3.4億美元的協議,以購買實驗藥物GMI-1070。

失敗令GlycoMimetics和輝瑞公司大失所望,但對于SCD患者,醫生和家屬治療的選擇性總體上正在改善。

上個月,FDA批準了Global Blood Therapeutics的Oxbryta(voxelotor用于治療12歲及以上患者的SCD。美國SCD協會表示,該藥有望“改變這種疾病的病程”。它通過防止導致紅細胞變形為SCD中特征性鐮刀形狀的血紅蛋白聚合而起作用。

幾周前,美國監管機構還批準了諾華的抗P選擇素抗體Adakveo(crizanlizumab作為預防SCD的青少年和成人中VOC的首個靶向治療藥物。

同時,6月,藍鳥生物公司的基因療法Zynteglo在歐洲因另一種稱為β地中海貧血的血液疾病而獲得了有條件批準,并且正處于SCD的后期開發階段。

12 Rova-T

適應癥:小細胞肺癌
公司:AbbVie

艾伯維(AbbVie)在我們的失敗案例中的第二個項目是Rova-T,這是一種抗體偶聯藥物,在小細胞肺癌(SCLC)的一項與吸煙有關的難以治療的癌癥的3期研究中失敗之后,最終不得不停止。?

三年前,AbbVie通過以58億美元的價格收購了Stemcentrx的Rova-T(羅華單抗tesirine),這是基于在SCLC中的中期臨床數據,另外還有40億美元的預付款。從那以后,ADC作為這種癌癥的第三,第二和最后一線維持治療依次失敗,除了外科手術和化學療法以外,幾乎沒有其他治療選擇。

Rova-T的靶向δ樣蛋白3(DLL3),該蛋白在SCLC患者中超過80%的腫瘤中表達。它旨在將細胞毒性有效載荷直接傳遞至表達DLL3的癌細胞,同時保留健康細胞并減少副作用。

8月份報道的MERU試驗是AbbVie的最后一根救命稻草,該藥物在SCLC一線化學療法作為維持治療后給予安慰劑后顯示無生存益處。該公司決定不繼續開發其他與DLL3相關的癌癥,而是選擇將研發支出轉移到更有前景的項目上。

Rova-T變成了一次昂貴而毫無結果的嘗試,AbbVie在今年早些時候證實,它將吸收與Stemcentrx交易有關的約40億美元的減值準備。該公司依賴200億美元產品Humira(adalimumab),該產品目前正面臨生物仿制藥的競爭。

從那以后,新產品的批準,例如用于關節炎的JAK抑制劑Rinvoq(upadacitinib)和用于牛皮癬的Skyrizi(risankizumab)的批準,已經減輕了一些壓力,但它們正在進入競爭激烈的市場。

加上當然還有與肉毒桿菌毒素生產商艾爾建(Allergan)進行的630億美元合并,以緩解在2023年美國Humira競爭之前帶來的現金短缺。失去Rova-T是沉重的打擊,特別是因為該公司曾建議該藥物的峰值銷售達到50億美元。

13 SB-913

適應癥:II型粘多糖貯積癥
公司:Sangamo Biosciences

Sangamo Biosciences致力于鋅指核酸酶(ZFN)基因編輯平臺已有多年歷史,早于競爭對手CRISPR出現之前,但從臨床試驗中進行的早期結果并不令人滿意。

早在2月,該生物技術的股票受到重創,其基于ZFN的領先療法SB-913在1/2 CHAMPIONS期研究中未能啟動,該研究涉及患有罕見遺傳病II型黏多糖貯積癥(II型)的患者,或亨特綜合征。在人類體內進行基因組編輯產生數據的第一個試驗中,這是一個巨大的失敗。

ZFN方法涉及切割細胞DNA,以便插入新序列,在這種情況下,該基因編碼的MPS II缺陷的稱為IDS的酶。

Sangamo當時表示,它可能必須將注意力轉移到第二代ZFN技術上,希望它具有更大的效能。

自那以后,已經確認沒有其他患者會接受第一代ZFN,并且其下一個體內基因組編輯臨床試驗預計將于2020年底開始。

在參與CHAMPIONS試驗的六名患者中,有五名患者SB-913既沒有顯示出IDS酶的增加,也沒有顯示出糖胺聚糖的減少,而糖胺聚糖的積累是由于IDS水平不足而對MPS II造成傷害,包括器官損害。

第六名接受最高劑量SB-913的患者IDS短暫升高,六周后消失,Sangamo將其歸因于輕度炎癥的發展,認為輕度炎癥與免疫反應有關。該結果使該公司感到安慰,該公司表示打算對另外三名患者進行高劑量試驗。

同時,Sangamo一直在談論其在A型血友病和Fabry疾病中的基因治療計劃以及ZFN技術在離體基因編輯應用(如ST-400,地中海貧血癥和鐮狀細胞性疾病治療)中的潛力。

14 Selonsertib

適應癥:非酒精性脂肪性肝炎
公司:Gilead Sciences

吉利德科學公司(Gilead Sciences)的ASK1抑制劑selonsertib被認為是具有挑戰性的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)類別中的領先者,希望今年上市,但在兩項表明該計劃結束的3期試驗中均未達到目標。

Selonsertib吉利德(Gilead)臨床計劃中三種NASH藥物之一,希望它可以幫助減少脂肪肝患者的纖維化或疤痕形成。

隨后在4月份進行了STELLAR-3試驗,在該結果中,selonsertib在減少橋接纖維化患者(也稱為3期纖維化)的結疤方面比安慰劑要差,這是由NASH引起的。一些分析師表示,鑒于第二階段表現平淡,結果并不令人驚訝。

吉利德(Gilead)的其他兩個臨床階段NASH資產正在開發中,分別是FXR激動劑cilofexor和ACC抑制劑firsocostat,它們都處于中期測試階段?,F在,盡管NASH是一個艱難的目標,并且在過去幾年中已經宣布失敗了許多其他候選藥物,包括吉利德自己的辛妥珠單抗,但如今,它面臨著被其它競爭對手超越的前景。

到目前為止,只有一種新療法(Intercept Pharma的奧貝膽酸)在試驗中顯示出活性,盡管它存在一些安全隱患,包括某些患者的嚴重瘙癢。該藥物已作為Ocaliva出售給原發性膽源性膽管炎,并已在NASH申請批準。對該藥物的最高銷售額估計為20億美元,前提是該藥物獲得了NASH的批準。

吉利德堅稱,它將從失敗的STELLAR試驗中汲取經驗,例如通過為NASH開發新的診斷程序來改進試驗,并將努力推動其他候選方案的發展。它認為有效治療NASH的關鍵在于藥物組合,當ATLAS組合試驗在未來幾周內宣讀時,它將對前進的道路有更清晰的認識。

同時,它繼續增加其在該領域的研發計劃,例如最近與Insitro達成的10億美元交易,其中包括1500萬美元的預付款,以創建NASH的疾病模型并發現影響疾病進展或消退的靶標。

15 Toca 511 / Toca FC

適應癥:復發性高級神經膠質瘤
公司:Tocagen

在AbbVie的Depatux-M和Bristol-Myers Squibb的Opdivo未能達到該等級之后,Tocagen成為癌癥晚期計劃的最后一批公司,但在9月,它揭示了其Toca 511/Toca FC基因治療也很失敗。與Toca 5試驗中的標準治療相比,它錯過了總體生存的主要終點,并且也未能實現其所有次要結果指標。

Toca 511是可注射的逆轉錄病毒復制載體,可被遞送至癌細胞并編碼稱為胞嘧啶脫氨酶(CD)的前藥激活酶。同時,Toca FC是一種研究性的化學療法前藥5-氟胞嘧啶(5-FC),直到被CD催化才有效。該療法的基本原理是癌細胞表達CD并因此激活治療的化學成分,從而保留健康的組織。

Tocagen正在進行新診斷的膠質母細胞瘤治療的2/3期試驗和非肌肉浸潤性膀胱癌的1期試驗,但Toca 5在神經腫瘤學會年會上也有更多令人鼓舞的新聞報道。

在失敗試驗的亞組分析中,Tocagen說,在60例第二次HGG復發的患者中,與標準治療相比,死亡風險降低了57%,是傳統方法的兩倍。IDH1突變的患者受益最大。

如果Toca 511/ Toca FC確實是末端的,它將使Celgene的蛋白酶體抑制劑marizomib成為可能在未來幾年內在膠質母細胞瘤中產生陽性晚期結果的少數藥物之一。

原文來源:https://www.fiercebiotech.com/special-report/2019-s-top-15-clinical-trial-flops-and-a-dishonorable-mention

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2019年15大臨床試驗失敗案例盤點

本年度的15大臨床試驗失敗案例已經出爐,其中包括我們認為失敗的臨床試驗對我們的研究者和等待新藥上市的患者產生了重大的影響。

羅氏的白細胞介素6受體單抗Satralizumab治療視神經脊髓炎譜系障礙的臨床試驗成功

羅氏(Roche)宣布了其SAkuraSky研究的數據,該研究中評估了靶向白細胞介素6(IL-6)受體單抗satralizumab(SA237)用于治療視神經脊髓炎譜系障礙(NMOSD)的安全性和療效。NMOSD是一種中樞神經系統炎癥。

加速與ICH接軌《個例安全性報告E2B(R3)區域實施指南》 發布

2019年11月22日,各大朋友圈、網絡平臺被一則"國家藥監局藥品評價中心發布了《個例安全性報告E2B(R3)區域實施指南》的通知"的消息刷屏,讓我們再次看到了國家藥監局加速與ICH接軌的決心與行動,本文為大家梳理了個例安全性報告規范(ICH E2B(R3))相關知識點。

Ann Rheum Dis:兩項使用ixekizumab治療活動性放射學axSpA 3期臨床試驗的療效和安全性(COAST-V和COAST-W)

在曾經使用TNFi治療的bDMARD初治患者中,在第16周ixekizumab顯示出的療效可持續至52周。

紅日藥業口服PD-L1抑制劑獲批臨床

近日,紅日藥業發布公告,近日收到國家藥監局下發的臨床試驗通知書,公司申報的創新藥艾姆地芬片符合有關要求,獲準開展實體腫瘤臨床試驗。

對PD-1療法產生抗性怎么辦?來自美國免疫療法學會年會的答案

11月9日,在第34屆免疫療法學會年會(SITC 2019)上,NextCure, Nektar Therapeutics,和Mirati Therapeutics公司分別公布了各自癌癥免疫療法的最新臨床結果。這三家公司的開發方向體現了提高癌癥免疫療法療效的不同策略。今天我們來看一看這幾種不同策略在臨床試驗中的表現。

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