Nature:突破!劉如謙團隊實現線粒體DNA精準編輯

2020-07-10 MedSci原創 MedSci原創

劉如謙團隊描述了一種細菌間毒素,命名為DddA,可以催化dsDNA內的胞嘧啶的脫氨。

細菌毒素代表了一個巨大的生化多樣性的寶庫,可以重新應用于生物醫學領域。這種蛋白質包括一組預測的細菌間毒素的脫氨酶超家族,其中的成員已經被開發在基因編輯技術中得以應用。

因為以前描述的胞嘧啶脫氨酶作用在單鏈核酸,它們在堿基編輯中的使用需要雙鏈DNA(dsDNA)的解鏈--例如通過CRISPR-Cas9系統。

到目前為止,線粒體DNA(mtDNA)內的堿基編輯被線粒體中的引導RNA的傳遞等難題所阻滯。因此,到目前為止,mtDNA的操作一直被限制在線粒體基因組的定向破壞。

最近,劉如謙團隊描述了一種細菌間毒素,命名為DddA,可以催化dsDNA內的胞嘧啶的脫氨。研究人員設計了分裂的DddA半體,其單獨是無毒和無活性的,直到與可編程DNA結合蛋白結合后兩者被拉近。

分裂-DddA半體、轉錄激活劑樣效應器陣列蛋白和尿嘧啶糖苷酶抑制劑的融合導致了無RNA的DddA衍生的胞嘧啶堿基編輯器(DdCBEs),它能以高目標特異性和產品純度催化人mtDNA中C-G到T-A的轉化。

研究人員使用DdCBEs來模擬人類細胞中疾病相關的mtDNA突變,導致呼吸速率和氧化磷酸化的變化。無CRISPR的DdCBEs可以對mtDNA進行精確的操作,而不是通過靶向核酸酶對mtDNA進行切割導致的mtDNA拷貝的消除,對線粒體疾病的研究和治療具有潛在廣泛的意義。

 

原始出處:

Paul A. Muller et al. Microbiota modulate sympathetic neurons via a gut–brain circuit. Nature (2020). 

 



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  2. 2020-07-10 77665544332211

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  3. 2020-07-10 77665544332211

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  4. 2020-07-10 醫鳴驚人

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