加載中........
×

新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2019年版)

2019-12-21 作者:不詳   來源:網絡 我要評論4
Tags:

第一部分  新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則

為規范新型抗腫瘤藥物臨床應用,提高腫瘤合理用藥水平,保障醫療質量和醫療安全,維護腫瘤患者健康權益,特制定新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則。本指導原則涉及的新型抗腫瘤藥物是指小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。

抗腫瘤藥物臨床應用的基本原則

抗腫瘤藥物的應用涉及臨床多個學科,合理應用抗腫瘤藥物是提高療效、降低不良反應發生率以及合理利用衛生資源的關鍵。抗腫瘤藥物臨床應用需考慮藥物可及性和患者治療價值兩大要素。抗腫瘤藥物臨床應用是否合理,基于以下兩方面:有無抗腫瘤藥物應用指征;選用的品種及給藥方案是否適宜。

一、病理組織學確診后方可使用

只有經組織或細胞學病理確診、或特殊分子病理診斷成立的惡性腫瘤,才有指征使用抗腫瘤藥物。單純依據患者的臨床癥狀、體征和影像學結果得出臨床診斷的腫瘤患者,沒有抗腫瘤藥物治療的指征。但是,對于某些難以獲取病理診斷的腫瘤,如胰腺癌,其確診可參照國家相關指南或規范執行。

二、靶點檢測后方可使用

現代抗腫瘤藥物的一個顯著特征,是出現一批針對分子異常特征的藥物——即靶向藥物。最具代表性的藥物是針對表皮生長因子信號通路異常的酪氨酸激酶抑制劑。目前,根據是否需要做靶點檢測,可以將常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物分為兩大類(表1)。具體的檢測靶點詳見各章節。

  對于有明確靶點的藥物,須遵循靶點檢測后方可使用的原則。檢測所用的儀器設備、診斷試劑和檢測方法應當經過國家藥品監督管理部門批準,特別是經過伴隨診斷驗證的方法。不得在未做相關檢查的情況下盲目用藥。

三、嚴格遵循適應證用藥

抗腫瘤藥物的藥品說明書是抗腫瘤藥物臨床應用的法定依據,其規定的適應證經過了國家藥品監督管理部門批準。抗腫瘤藥物臨床應用須遵循藥品說明書,不能隨意超適應證使用。相關藥品的生產廠商,在擁有新的高級別循證醫學證據的情況下,應當主動向國家藥品監督管理部門申報,及時更新相應藥品說明書,保證藥品說明書的科學性、權威性,有效指導臨床用藥。特別是有條件快速批準上市的藥品,更應當保證藥品說明書的時效性。

四、體現患者治療價值

現代臨床腫瘤學高度重視惡性腫瘤患者的治療價值。其核心思想是,在相同治療成本前提下,使患者獲得更長的生存時間和更好的生活質量。在抗腫瘤藥物臨床應用中,應當充分考慮抗腫瘤藥物的效價比,優先選擇有藥物經濟學評價和效價比高的藥品。

根據藥物適應證、藥物可及性和腫瘤治療價值,將抗腫瘤藥物分成兩級。

1.普通使用級:有明確的臨床使用適應證、已列入《國家基本藥物目錄》《國家基本醫療保險藥品目錄》和國家談判藥品的抗腫瘤藥物品種。2.限制使用級:有明確的臨床使用適應證、未列入《國家基本藥物目錄》或《國家基本醫療保險藥品目錄》或國家談判藥品的抗腫瘤藥物品種。

五、特殊情況下的藥物合理使用

隨著癌癥治療臨床實踐的快速發展,目前上市的抗腫瘤藥物尚不能完全滿足腫瘤患者的用藥需求,藥品說明書也往往滯后于臨床實踐,一些具有高級別循證醫學證據的用法未能及時在藥品說明書中明確規定。在尚無更好治療手段等特殊情況下,醫療機構應當制定相應管理制度、技術規范,對藥品說明書中未明確、但具有循證醫學證據的藥品用法進行嚴格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物的使用應當僅限于三級醫院授權的具有高級專業技術職稱的醫師,充分遵循患者知情同意原則,并且應當做好用藥監測和跟蹤觀察。特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納根據,依次是:其他國家或地區藥品說明書中已注明的用法,國際權威學協會或組織發布的診療規范、指南,國家級學協會發布的經國家衛生健康委員會認可的診療規范、指南。

六、重視藥物相關性不良反應

抗腫瘤藥物的相關性毒副作用發生率較高,也容易產生罕見的毒副作用,因此抗腫瘤藥物不良反應報告尤為重要。醫療機構應當建立藥品不良反應、藥品損害事件監測報告制度,并按照國家有關規定向相關部門報告。醫療機構應當將抗腫瘤藥物不良反應報告納入醫療質量考核體系,定期分析和報告抗腫瘤藥物不良反應的動態和趨勢。臨床醫師和臨床藥師應當密切隨訪患者的用藥相關毒性,并及時上報不良反應,尤其是嚴重的和新發現的不良反應。

抗腫瘤藥物臨床應用管理

抗腫瘤藥物臨床應用管理的宗旨,是通過科學化、規范化、常態化的管理,促進抗腫瘤藥物合理使用,達到安全、有效、經濟治療腫瘤疾病的目的。

一、醫療機構建立抗腫瘤藥物臨床應用管理體系

各級醫療機構應當建立抗腫瘤藥物臨床應用管理體系,制定符合本機構實際情況的抗腫瘤藥物臨床應用管理制度,明確醫療機構負責人和各職能部門、臨床科室負責人在抗腫瘤藥物臨床應用管理中的責任,并將其納入醫院評審評價、科室管理和醫療質量評估的考核指標,確保抗腫瘤藥物臨床應用管理得到有效實施。(一)設立抗腫瘤藥物管理工作組。醫療機構應當在藥事管理與藥物治療學委員會下設立抗腫瘤藥物管理工作組,工作組成員包括醫務、藥學、臨床科室、病理、信息管理、護理等負責人,共同管理本機構的抗腫瘤藥物臨床應用。(二)組建抗腫瘤藥物臨床應用管理專業技術團隊。醫療機構應當組建包括腫瘤內科、腫瘤外科、放射治療、病理學、臨床藥學、影像學、檢驗、護理、質控等相關專業人員組成的專業技術團隊,定期召開抗腫瘤藥物使用MDT會議,評價分析并通報某類或某癌種抗腫瘤藥物使用的合理性,為抗腫瘤藥物臨床應用管理提供專業技術支持,對臨床科室抗腫瘤藥物臨床應用進行技術指導和咨詢,為醫務人員和下級醫療機構提供抗腫瘤藥物臨床應用相關專業培訓。應開展抗腫瘤藥物使用和不良反應處理的患者教育項目。不具備條件的醫療機構應當與上級醫院合作,通過聘請兼職腫瘤專業醫師,共享病理組織診斷、分子病理診斷平臺等措施,以彌補抗腫瘤藥物臨床應用管理專業技術力量的不足。(三)制定抗腫瘤藥物供應目錄和處方集。醫療機構應當按照本指導原則的要求,確定抗腫瘤藥物供應目錄的品種、品規數量。抗腫瘤藥物購用品種遴選應當以確保臨床合理需要為目標,優先選擇《國家基本藥物目錄》、國家談判品種、高級別循證醫學證據多以及權威指南推薦的品種。應當對抗腫瘤藥物供應目錄定期評估,及時清退存在安全隱患、性價比差和違規使用情況頻發的品種或品規。臨時采購抗腫瘤藥物供應目錄之外品種應有充分理由,并按相關制度和程序備案。(四)抗腫瘤藥物臨床應用監測。醫療機構應當定期對抗腫瘤藥物臨床應用基本情況進行監測。院、科兩級定期進行監測的項目包括:(1)住院患者抗腫瘤藥物使用率和限制使用級抗腫瘤藥物使用率。(2)抗腫瘤藥物不良反應報告率。(3)抗腫瘤藥物品種、劑型、規格、使用量、使用金額,抗腫瘤藥物占藥品總費用的比例。(4)分級管理制度的執行情況。(5)臨床醫師和臨床藥師抗腫瘤藥物使用合理性評價。(五)信息化管理。醫療機構應當充分利用信息化管理手段,通過信息技術對抗腫瘤藥物臨床應用進行科學化管理,具體體現在以下幾方面。1.抗腫瘤藥物管理制度、臨床診療指南、監測數據等相關信息的發布。2.抗腫瘤藥物合理應用與管理的網絡培訓與考核。3.實行醫師抗腫瘤藥物處方權限和藥師抗腫瘤藥物處方調劑資格管理。4.對處方醫師提供科學的實時更新的藥品信息。5.通過實施電子處方系統,整合患者病史、病理組織學和分子病理學結果報告、實驗室輔助檢查結果、藥物處方信息和臨床診治指南等形成電子化抗腫瘤藥物處方系統,按照《處方管理辦法》和《醫療機構處方審核規范》加強對處方、醫囑的審核,促進臨床合理用藥。6.加強醫囑管理,實現抗腫瘤藥物臨床應用全過程控制和監測,做到抗腫瘤藥物處方開具和執行的動態監測。7.實現院、科兩級抗腫瘤藥物使用率、使用情況、不良反應報告率等指標信息化手段實時統計、分析、評估和預警。

二、抗腫瘤藥物臨床應用實行分級管理

抗腫瘤藥物臨床應用的分級管理是抗腫瘤藥物管理的核心策略,有助于減少抗腫瘤藥物過度使用或使用不足。醫療機構應當建立健全抗腫瘤藥物臨床應用分級管理制度,按照“普通使用級”和“限制使用級”的分級原則,明確各級抗腫瘤藥物臨床應用的指征,落實各級醫師應用抗腫瘤藥物的處方權限。(一)抗腫瘤藥物分級原則。根據藥物適應證、藥物可及性和腫瘤治療價值,將抗腫瘤藥物分為兩級,即普通使用級和限制使用級。各醫療機構應當將抗腫瘤藥物分級管理納入醫療質量考核體系中。(二)處方權限與臨床應用。1.根據本指導原則,二級以上醫院按年度對醫師和藥師進行抗腫瘤藥物臨床應用知識和規范化管理的培訓,按專業技術職稱授予醫師相應處方權和藥師腫瘤藥物處方調劑資格。如,初級和中級職稱的醫師具有普通使用級抗腫瘤藥物的處方權,副高及以上職稱的醫師具有限制使用級抗腫瘤藥物的處方權。2.限制使用級抗腫瘤藥物的臨床應用應當加以控制。臨床應用限制使用級抗腫瘤藥物應當嚴格掌握用藥指征,由具有相應處方權醫師開具處方,同時,由具有抗腫瘤藥物臨床應用經驗、具備高級專業技術職稱任職資格的抗腫瘤藥物臨床合理應用專家組審核后使用,抗腫瘤藥物臨床合理應用專家組可由腫瘤專科醫師、抗腫瘤專業臨床藥師、病理醫師等組成。如特殊情況下越級使用了限制使用級抗腫瘤藥物,需在24小時內進行補辦手續,并由具備高級專業技術職稱任職資格的醫師審核。

三、細胞或組織病理學診斷

在沒有獲得細胞或組織病理學診斷之前,醫師不能開具抗腫瘤藥物進行治療,應當根據細胞或組織病理學結果合理選用抗腫瘤藥物。因此,需要重視加強病理科和相關科室建設,提高細胞或組織病理學診斷能力、效率和準確性,促進目標治療、減少經驗治療,以達到腫瘤精準治療的目的。從事病理組織學和分子病理學診斷的科室,應當具備以下條件:(1)檢測項目涵蓋病理形態學診斷、免疫組化(IHC)、RT-PCR、FISH等,有條件的可開展高通量基因測序。(2)配備相應設備及專業技術人員。(3)制定細胞或組織病理學診斷各環節的質量控制流程規范。(4)使用國家藥品監督管理局批準的儀器設備和診斷試劑。(5)加強臨床實驗室室內質量控制,定期參加國家或省級臨床檢驗中心組織的室間質量評價。

四、培訓、評估和督查

(一)加強各級人員抗腫瘤藥物臨床應用和管理培訓。醫療機構應當強化對醫師、藥師等相關人員的培訓,提倡遵循本指導原則和基于循證醫學證據的惡性腫瘤診治指南,嚴格掌握抗腫瘤藥物應用的適應證,減少經驗治療,盡量做到精準治療以確保抗腫瘤藥物應用適應證、品種選擇、給藥途徑、劑量和療程對患者是適宜的。(二)評估抗腫瘤藥物使用合理性。1.根據醫療機構實際情況及各臨床科室不同專業特點,科學設定醫院和科室的抗腫瘤藥物臨床應用控制指標,對抗腫瘤藥物使用趨勢進行分析。2.重視抗腫瘤藥物處方、醫囑的專項點評。抗腫瘤藥物管理工作組應組織腫瘤專業、病理學專業和臨床藥學等相關專業技術人員組成點評小組,結合醫院實際情況設定點評目標,重點關注限制使用級抗腫瘤藥物的用藥、各科室抗腫瘤藥物應用情況以及嚴重和新的不良反應報告情況。(三)反饋與干預。根據點評結果對不合理使用抗腫瘤藥物的突出問題在本機構范圍內進行通報,對責任人進行約談,對問題頻發的責任人,按照有關法律法規和相關規定進行處罰。1.抗腫瘤藥物管理工作組應當根據處方點評結果,研究制定具有針對性的臨床用藥質量管理等藥事管理改進措施,并責成相關部門和科室予以落實。2.抗腫瘤藥物管理工作組應當對存在問題的相關科室、個人進行重點監測以跟蹤其改進情況,通過“監測-反饋-干預-追蹤”模式,促進抗腫瘤藥物臨床應用的持續改進。(四)加強督導檢查。衛生健康行政部門應當將醫療機構抗腫瘤藥物臨床應用情況納入醫療機構考核指標體系;將抗腫瘤藥物臨床應用情況作為醫療機構定級、評審、評價的重要指標。各級衛生健康行政部門應當建立抗腫瘤藥物臨床應用情況公布和誡勉談話制度,對本行政區域內醫療機構抗腫瘤藥物應用情況進行監測,定期向本行政區域進行社會公布,并報上級衛生健康行政部門備案。衛生健康行政部門可委托專業組織組建“抗腫瘤藥物臨床應用管理”專家組,由腫瘤內科、腫瘤外科、放射治療,病理學、臨床藥學、影像學、檢驗、護理等相關專業人員組成,協助衛生健康行政部門完成督導檢查。

 

第二部分 各系統腫瘤的藥物臨床應用指導原則

呼吸系統腫瘤用藥

 

一、吉非替尼 gefitinib

制劑與規格:片劑:250mg適應證:表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌NSCLC)。合理用藥要點:1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。2.腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測,但組織檢測優先。3.治療期間因藥物毒性不可耐受時,可在同一代藥物之間替換,如疾病進展則不能在同一代藥物之間替換。4.治療過程中影像學顯示緩慢進展但臨床癥狀未發生惡化的患者,可以繼續使用原藥物;發生局部進展的患者,可以繼續使用原藥物加局部治療;對于快速進展的患者,建議改換為其他治療方案。(本條標準也適用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑、ALK酪氨酸激酶抑制劑和ROS1酪氨酸激酶抑制劑)5.用藥期間必須注意常見的皮膚反應和腹瀉;應特別注意間質性肺炎、肝臟毒性和眼部癥狀的發生。6.避免與CYP3A4強誘導劑或強抑制劑聯合使用。服用華法林的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。能顯著且持續升高液pH值的藥物有可能會降低吉非替尼的血藥濃度,從而降低吉非替尼療效。※7.在某些腫瘤急癥的情況下如腦轉移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情況下,對不吸煙的肺腺癌患者可考慮使用。一旦病情緩解,必須補充進行EGFR突變的組織檢測。(本條標準也適用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑)

二、厄洛替尼 erlotinib

制劑與規格:片劑:150mg適應證:EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。合理用藥要點:1.厄洛替尼一線或維持使用于晚期或轉移性NSCLC患者的治療時,必須對患者的EGFR突變進行評估,選用經過國家藥品監督管理局批準的檢測方法檢測到敏感突變。2.有腦轉移的EGFR基因突變的NSCLC患者可考慮使用厄洛替尼。
3.用藥期間必須注意常見的皮膚反應和腹瀉。應特別注意間質性肺炎、肝功能異常和眼部癥狀的發生。
4.避免與CYP3A4強抑制劑或強誘導劑聯合使用。避免厄洛替尼與能顯著且持續升高液pH值的藥物合用。5.吸煙會導致厄洛替尼的暴露量降低,建議患者戒煙。

三、埃克替尼 icotinib

制劑與規格:片劑:125mg適應證:EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC。合理用藥要點:1.針對一線治療,用藥前進行EGFR基因突變檢測,組織和體液檢測均可,組織檢測優先。2.有腦轉移的EGFR基因突變的NSCLC患者,可優先選擇埃克替尼。3.一線接受化療失敗的患者,二、三線可考慮使用埃克替尼,但不推薦用于EGFR基因突變陰性的患者。4.不良反應主要為常見的I、Ⅱ度皮疹和腹瀉,應特別關注間質性肺炎的發生。5.埃克替尼主要通過CYP450系統的CYP2C19和CYP3A4代謝,對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用。

四、阿法替尼 afatinib

制劑與規格:片劑:30mg、40mg
適應證:1.具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC,既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療。2.含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的NSCLC。合理用藥要點:1.一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者,用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR基因敏感突變。腫瘤組織和血液均可用于EGFR基因突變檢測,但組織檢測優先。2.雖然藥品說明書顯示阿法替尼不需進行基因檢測可用于二線治療含鉑化療期間或化療后進展的晚期肺鱗狀細胞癌患者,但仍然不推薦用于EGFR基因突變陰性的患者。3.對于非常見EGFR基因突變患者,優先使用阿法替尼。4.推薦劑量為40mg,每日一次,可根據患者耐受性進行劑量調整,劑量調整方案見表2。

5.對于臨床醫生評價為耐受性差的患者,可使用30mg作為推薦劑量。
6.阿法替尼不應與食物同服,應當在進食后至少3小時或進食前至少1小時服用。7.用藥期間必須注意腹瀉、皮膚相關不良反應、間質性肺炎等不良事件。8.如需要使用P-糖蛋白(P-gp)抑制劑,應采用交錯劑量給藥,盡可能延長與阿法替尼給藥的間隔時間。P-gp抑制劑應在阿法替尼給藥后間隔6小時(P-gp抑制劑每天兩次給藥)或12小時(P-gp抑制劑每天一次給藥)給藥。9.阿法替尼不通過CYP酶系代謝,體外試驗研究顯示與CYP抑制劑或誘導劑聯用時,對阿法替尼的暴露量無明顯影響。10.本品含有乳糖,患有罕見遺傳性半乳糖不耐癥、乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用此藥品。

五、達可替尼 dacomitinib

制劑與規格:片劑:15mg、45mg,目前中國僅上市15mg規格。適應證:單藥用于EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。合理用藥要點:1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。3.推薦劑量為45mg口服,每日一次,可與食物同服,也可不與食物同服。對于臨床醫生評價為耐受性差的年老體弱患者,起始劑量可從30mg口服、每日一次開始。4. 達可替尼常見不良反應為腹瀉(87%)、皮疹(69%)、甲溝炎(64%)、口腔黏膜炎(45%)、皮膚干燥(30%)等。應特別關注間質性肺炎的發生。5.如果出現不良反應,應根據患者的耐受性,以每次減量15mg的方式逐步降低本品的劑量:(1)首次減量至30mg,每日一次;(2)第二次減量至15mg,每日一次。如果患者不耐受15mg,每日一次的給藥劑量,應該永久停用。在呼吸系統癥狀惡化且可能預示間質性肺炎(例如呼吸困難、咳嗽和發熱)的患者中暫時停用本品并立即進行間質性肺炎的診斷。如果確診為任何級別的間質性肺炎,則永久停用本品。6.不建議對輕度或中度腎功能或肝功能損傷的患者調整劑量。尚未確定重度腎功能或肝功能損傷患者的本品推薦劑量。7.服用本品時,避免同時使用質子泵抑制劑。可使用局部作用的抗酸劑或H2受體拮抗劑代替質子泵抑制劑;必須臨時服用H2受體拮抗劑的情況下,至少提前6小時或滯后10小時后給予本品。8.服用本品時,避免同時使用CYP2D6底物,因為CYP2D6底物濃度略微增加可能產生嚴重的或危及生命的毒性。

六、奧希替尼 osimertinib

制劑與規格:片劑:40mg、80mg適應證:1.具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。2.既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展,并且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。合理用藥要點:1.一線用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。對于既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展的患者,用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。2.腫瘤組織和血液均可用于EGFR突變檢測,但組織檢測優先。3.EGFR突變陽性的腦轉移或腦膜轉移患者推薦優先使用奧希替尼。4.用藥期間必須注意常見的皮膚反應和腹瀉,應特別注意間質性肺炎的發生。5.避免與CYP3A4強誘導劑聯合使用。

七、克唑替尼 crizotinib

制劑與規格:膠囊:200mg、250mg適應證:1.間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。2.ROS1陽性的晚期NSCLC患者的治療。合理用藥要點:1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的ROS1或ALK檢測方法檢測到的ROS1陽性或者ALK陽性。2.用藥期間必須注意常見的肝功能異常和視覺異常,在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次,之后每月檢測一次患者的肝功能,肝損害患者應謹慎使用克唑替尼進行治療。3.如果出現CTCAE(4.0版)3級或4級的不良事件,需按以下方法減少劑量:(1)第一次減少劑量:口服,200mg,每日兩次。(2)第二次減少劑量:口服,250mg,每日一次;如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受,則永久停服。4.目前CYP3A抑制劑對穩態克唑替尼暴露量影響程度尚不確定。克唑替尼是一種CYP3A的中效抑制劑。體外研究表明,盡管克唑替尼是CYP2B6底物代謝的介導抑制劑,但在臨床上不會發生藥物相互作用。※5.用于cMET14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者。

八、阿來替尼 alectinib

制劑與規格:膠囊:150mg適應證:ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。合理用藥要點:1.患者用藥前必須獲得經國家藥品監督管理局批準的檢測方法證實的ALK陽性結果。2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。3.推薦劑量為600mg,每日兩次,隨餐口服。如出現不良事件,應根據患者耐受性,以每次減量150mg的方式逐步降低本品的劑量:(1)首次減量:450mg,每日兩次。(2)第二次減量:300mg,每日兩次;如果患者不能耐受300mg每日兩次的給藥劑量,應該永久停用。4.基線時應監測肝功能,包括ALT、AST和總膽紅素,在最初治療的3個月內每兩周監測一次,之后定期進行監測。5.建議患者報告任何原因不明的肌痛、觸痛或虛弱,評估肌酸磷酸激酶(CPK)水平,在第一個月治療期間每兩周評估一次,隨后在臨床上根據患者報告的癥狀按需進行評估。6.確診患有間質性肺病/非感染性肺炎的患者應立即中斷本品治療,如果沒有發現其他間質性肺病/非感染性肺炎的潛在病因,則應永久停藥。7.在服用阿來替尼時及治療停止后至少7天內,應建議患者避免長時間陽光暴曬。此外,應建議患者使用防紫外線A(UVA)/紫外線B(UVB)的廣譜防曬霜和潤唇膏(SPF≥50),防止可能的曬傷。8.應根據臨床指征監測心率和血壓。如果發生無癥狀心動過緩,則無需調整劑量;如果患者發生癥狀性心動過緩或危及生命的事件,應對合并用藥中已知引發心動過緩的藥物(如降壓藥)進行評估,并依據說明書調整劑量。

九、塞瑞替尼 ceritinib

制劑與規格:膠囊:150mg適應證:本品適用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。合理用藥要點:1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批準的間變性淋巴瘤激酶檢測方法檢測到的ALK陽性。2.本品的推薦劑量為每日一次,每次450mg,每天在同一時間口服給藥,藥物應與食物同時服用。根據患者個體的安全性或耐受性情況,在治療過程中可能需要暫時中斷使用本品或下調劑量,應以150mg的下調幅度逐漸減少本品的日劑量。應注意早期識別藥物不良反應并及早給予標準的支持性治療措施。對于無法耐受每日隨餐服用150mg劑量的患者,應停用本品。3.用藥期間須注意胃腸道不良反應、肝毒性、間質性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反應。4.本品治療期間應避免聯合使用強效CYP3A抑制劑。如果必須同時使用強效CYP3A抑制劑,則應將塞瑞替尼的劑量減少約三分之一,取整至最接近的150mg整數倍劑量。5.如果本品與P-gp抑制劑聯合使用,可能導致本品濃度升高,注意監測不良反應。※6.在美國、歐盟和日本,塞瑞替尼還獲批一線治療晚期ALK陽性NSCLC。目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。※7.基于一項發表于JCO的Ⅱ期臨床研究,在經化療治療后的ROS1重排的NSCLC患者可選擇塞瑞替尼進行治療。

十、貝伐珠單抗 bevacizumab

制劑與規格:注射液:100mg(4ml)/瓶適應證:貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀細胞NSCLC患者的一線治療。合理用藥要點:1.貝伐珠單抗不適用于晚期肺鱗狀細胞癌的治療。2.有嚴重出血或者近期曾有咯血、腫瘤侵犯大血管的患者不應接受貝伐珠單抗治療。3.貝伐珠單抗聯合以鉑類為基礎的化療最多6個周期,隨后給予貝伐珠單抗單藥治療,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。4.貝伐珠單抗推薦劑量為15mg/kg,每3周給藥一次。也可以使用7.5mg/kg,每3周給藥一次。5.出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗:(1)嚴重胃腸道不良反應(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫),內臟瘺形成。(2)需要干預治療的傷口裂開以及傷口愈合并發癥。(3)重度出血(例如需要干預治療)。(4)重度動脈血栓事件。(5)危及生命(4級)的靜脈血栓栓塞事件,包括肺栓塞。(6)高血壓危象或高血壓腦病。(7)可逆性后部腦病綜合征。(8)腎病綜合征。6.如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗:(1)擇期手術前4~6周。(2)藥物控制不良的重度高血壓。(3)中度到重度的蛋白尿需要進一步評估。(4)重度輸液反應。※7.在歐盟,貝伐珠單抗聯合厄洛替尼獲批用于EGFR基因具有敏感突變的、不可手術切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀NSCLC患者的一線治療,目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。

十一、重組人血管內皮抑制素 endostatin

制劑與規格:針劑:15mg(3ml)/瓶適應證:本品聯合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。合理用藥要點:1.重組人血管內皮抑制素與NP方案聯合至4個周期,然后采用本品進行維持治療。本品適用于初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。2.如果出現以下狀況,需暫停使用重組人血管內皮抑制素:(1)出現相關心臟毒性反應時,如≥3度或≤2度且毒性反應持續存在。(2)≥3度皮膚過敏反應。3.重組人血管內皮抑制素主要相關不良事件發生率:基于IV期研究結果,發生率分別為:心律失常0.7%、心功能下降0.2%、出血0.4%、過敏反應0.2%。4.過敏體質或對蛋白類生物制品有過敏史者慎用。5.有嚴重心臟病或病史者慎用,本品臨床使用過程中應定期檢測心電圖。

十二、安羅替尼 anlotinib

制劑與規格:膠囊:8mg、10mg、12mg適應證:1.本品單藥適用于既往至少接受過2種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于存在EGFR基因突變或ALK陽性的患者,在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療后進展、且至少接受過2種系統化療后出現進展或復發。2.本品單藥適用于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發的小細胞肺癌患者的治療。合理用藥要點:1.使用安羅替尼前無需進行基因檢測,但對于存在EGFR基因突變或ALK融合陽性的患者,在開始安羅替尼治療前應接受相應的標準靶向藥物治療后進展、且至少接受過2種系統化療后出現進展或復發。2.中央型肺鱗狀細胞癌或具有大咯血風險的患者、重度肝腎功能不全的患者禁用。3.安羅替尼有增加發生出血事件和發生血栓/栓塞事件的風險,因此,具有出血風險、凝血功能異常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝藥物及相關疾病的患者應慎用。4.老年患者(65歲以上)使用安羅替尼時,無需調整用藥劑量。5.用藥期間應密切關注高血壓的發生,常規降壓藥物可有效控制患者血壓。6.避免與CYP1A2和CYP3A4的強抑制劑和強誘導劑聯用。

十三、納武利尤單抗 nivolumab

制劑與規格:注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶適應證:本品單藥適用于既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的二線治療,需排除EGFR基因突變和ALK融合的患者。合理用藥要點:1.局部晚期或轉移性NSCLC成人患者,既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受。2.患者必須為EGFR陰性和ALK陰性。3.只要觀察到臨床獲益,應繼續納武利尤單抗治療,直至患者不能耐受。有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶,隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。4.納武利尤單抗在中國基于CheckMate 078研究,獲批的劑量是3mg/kg,每2周一次,60分鐘輸注。在歐美,基于PPK研究,納武利尤單抗已經獲批固定劑量,480mg,每4周一次或者240mg,每2周一次,30分鐘輸注。5.根據個體患者的安全性和耐受性,可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。6.發生4級或復發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用納武利尤單抗。7.老年患者(≥65歲)無需調整劑量。8.輕或中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。9.輕或中度肝功能損傷患者無需調整劑量,沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究,重度(總膽紅素>3倍ULN和任何AST)肝功能損傷患者必須慎用本品。10.納武利尤單抗可引起免疫相關性不良反應。因為不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止后的任何時間發生,應持續進行患者監測(至少至末次給藥后5個月)。11.對于疑似免疫相關性不良反應,應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫停納武利尤單抗治療并給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應,癥狀改善后,需至少1個月的時間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果雖使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善,則應增加非糖皮質激素性免疫抑制治療。12.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間,不可重新使用納武利尤單抗治療。13.如果出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應,必須永久停止納武利尤單抗治療。14.納武利尤單抗注射液每毫升含0.1mmol(或2.5mg)鈉,在對控制鈉攝入的患者進行治療時應考慮這一因素。15.納武利尤單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝酶代謝,因此,合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響納武利尤單抗的藥代動力學性質。※16.在美國,納武利尤單抗獲批用于接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法的小細胞肺癌,目前國內尚未獲批此適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。用法為240mg固定劑量,每2周一次,30分鐘輸注。

十四、帕博利珠單抗 pembrolizumab

制劑與規格:注射液:100mg(4ml)/瓶適應證:1.帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療藥適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。2.帕博利珠單抗適用于由國家藥品監督管理局批準的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分數(TPS)≥1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉移性NSCLC一線單藥治療。合理用藥要點:1.只要觀察到臨床獲益,應繼續使用帕博利珠單抗治療至疾病進展或發生不可接受的毒性,有可能觀察到非典型反應(例如,治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或出現新的小病灶,隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。2.帕博利珠單抗經國家藥品監督管理局獲批的首個一線肺癌適應證是基于全球Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-189研究結果,在中國獲批的肺癌適應證劑量是200mg固定劑量,通過靜脈注射給藥,每3周一次,每次持續至少30分鐘。3.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或免疫抑制劑,因為這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥后,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。4.根據個體患者的安全性和耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量。5.發生4級或復發性3級不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用帕博利珠單抗。6.老年患者(≥65歲)無需調整劑量。7.輕或中度腎功能不全患者無需調整劑量,重度腎功能不全患者的數據有限。8.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行本品的相關研究。9.帕博利珠單抗可引起免疫相關性不良反應。因為不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止后的任何時間發生,應持續進行患者監測(至少至末次給藥后5個月)。10.對于疑似免疫相關性不良反應,應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫時停用帕博利珠單抗,并應用皮質類固醇治療。當免疫相關的不良反應改善至≤1級時,需至少一個月的時間逐步減少皮質類固醇的用量直至停藥。基于有限的臨床研究數據,發生皮質類固醇無法控制的免疫相關不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級,且皮質類固醇劑量已降至每天≤10mg潑尼松或等效劑量,則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后12周內重新開始帕博利珠單抗治療。11.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間,不可重新使用帕博利珠單抗治療。12.如果出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應,必須永久停止帕博利珠單抗治療。13.帕博利珠單抗是一種人單克隆抗體,因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝酶代謝,因此,合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響帕博利珠單抗的藥代動力學性質。※14.美國FDA、歐盟EMA和日本PMDA批準帕博利珠單抗的適應證還包括:在排除EGFR或ALK陽性基礎上,用于PD-L1表達≥1%的晚期NSCLC二線單藥治療;聯合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和鉑類化療用于晚期鱗狀細胞肺癌一線治療。美國FDA批準帕博利珠單抗單藥適用于經鉑類為基礎的化療方案以及至少一種其他療法治療失敗的晚期小細胞肺癌患者(即三線及三線以上的治療)。目前國內尚未獲批這些適應證,可在與患者充分溝通的情況下使用。

十五、依維莫司 everolimus

制劑與規格:片劑:2.5mg、5mg、10mg適應證:無法手術切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的、進展期非功能性胃腸道或肺源神經內分泌腫瘤成人患者。合理用藥要點:1.本品的推薦劑量為10mg每日一次口服給藥,在每天同一時間服用。2.用一杯水整片送服本品片劑,不應咀嚼或壓碎。對于無法吞咽片劑的患者,用藥前將本品片劑放入一杯水中(約30ml)輕輕攪拌至完全溶解(大約需要7分鐘)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用,以確保服用了完整劑量。3.只要存在臨床獲益就應持續治療,或使用至出現不能耐受的毒性反應時。4.在腎功能損傷患者中沒有進行本品臨床研究。預期腎功能損傷不會影響藥物暴露,在腎功能損傷患者中不推薦調整依維莫司劑量。5.本品具有免疫抑制性,在開始本品治療前應徹底治療已經存在的侵入性真菌感染。6.對本品有效成份、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。在使用依維莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已觀察到的過敏反應表現包括但不限于:過敏、呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫(例如,伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹)。7.口腔炎包括口腔潰瘍和口腔黏膜炎。在臨床試驗中,發生率為44%~86%,4%~9%的患者報告了3級或4級口腔炎。口腔炎大部分在治療的前8周內發生。如果發生口腔炎,建議使用局部治療。8.避免聯用CYP3A4強效抑制劑和CYP3A4強效誘導劑以及P-gp抑制劑。 

消化系統腫瘤用藥

 

一、索拉非尼 sorafenib

制劑與規格:片劑:0.2g適應證:治療無法手術或遠處轉移的肝細胞癌。合理用藥要點:1.用藥期間最常見的不良反應有腹瀉、乏力、脫發、感染、手足皮膚反應、皮疹。2.推薦服用劑量為每次0.4g、每日兩次,空腹或伴低脂、中脂飲食服用,對疑似不良反應的處理包括暫停或減少用量,如需減少劑量,索拉非尼的劑量減為每日一次,每次0.4g,口服。3.與通過UGT1A1途徑代謝/清除的藥物(如伊立替康、多西他賽)聯合應用時需謹慎。與華法林合用時應定期檢測INR值。4.目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療(TACE)比較的隨機對照臨床研究數據,因此尚不能明確本品相對介入治療的優劣,也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。5.TACTICS研究(NCT01217034)證實首次TACE聯合索拉非尼較索拉非尼組獲益更佳。

二、瑞戈非尼 regorafenib

制劑與規格:片劑:40mg適應證:1.既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者。2.既往接受過伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性胃腸間質瘤患者。3.既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療(RAS野生型)的轉移性直腸癌患者。合理用藥要點:1.用藥前無需進行基因檢測。2.藥品說明書推薦劑量為160mg口服,每日一次,建議與食物同服,用藥3周停藥1周。基于個人的安全及耐受性考慮,可能需要中斷或降低劑量,也可以考慮采用80~120mg起始劑量逐漸遞增。3.亞洲人群最常見不良反應為手足皮膚反應、肝功能異常(高膽紅素血癥、丙氨酸氨基轉移酶升高、門冬氨酸氨基轉移酶升高)和高血壓,同時,還要注意疼痛、乏力、腹瀉、食欲下降及進食減少等不良反應;最嚴重的不良反應為重度肝功能損傷、出血、胃腸道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者應謹慎使用。4.對瑞戈非尼任一活性物質或輔料有超敏反應的患者禁用。5.避免聯用CYP3A4強效抑制劑和CYP3A4強效誘導劑。

三、侖伐替尼 lenvatinib

制劑與規格:膠囊:4mg適應證:既往未接受過全身系統治療的不可切除的肝細胞癌患者。合理用藥要點:1.用藥期間最常見的不良反應有高血壓、疲乏、腹瀉、食欲下降、體重降低、關節痛/肌痛、腹痛、掌跖紅腫綜合征、蛋白尿、出血事件、發音困難、甲狀腺功能減退癥、惡心,嚴重的不良反應包括肝衰竭、腦出血、呼吸衰竭。2.與甲狀腺癌和腎癌不同,侖伐替尼在肝癌的藥代動力學在臨床上受到體重的顯著影響:對于體重<60kg的患者,推薦日劑量為8mg,每日一次;對于體重>60kg的患者,推薦日劑量為12mg,每日一次。3.侖伐替尼應在每天固定時間服用,空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在12小時內服用,無需補服,應按常規用藥時間進行下一次服藥。

四、曲妥珠單抗 trastuzumab

制劑與規格:針劑:440mg(20ml)/瓶適應證:本品聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,對于順鉑和氟尿嘧啶類進展,而未使用過曲妥珠單抗的HER2陽性的轉移性胃癌患者,可以考慮曲妥珠單抗聯合其他有效的化療藥物治療;曲妥珠單抗只能用于HER2陽性的轉移性胃癌患者,HER2陽性的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結果。    合理用藥要點:1.在本品治療前,應進行HER2檢測,相關檢測應使用國家藥品監督管理局批準的檢測方法。2.曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數(LVEF)的檢測,治療期間須經常密切監測LVEF。LVEF較治療前絕對數值下降≥16%,或LVEF 低于該檢測中心正常范圍并且LVEF 較治療前絕對數值下降≥10%,需應停止曲妥珠單抗治療至少4周,并每4周檢測1次LVEF。4~8周內LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數值下降≤15%,可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF 持續下降(>8 周),或者3 次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療,應永久停止使用曲妥珠單抗。3.胃癌治療過程中患者出現充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺部反應時,要中斷或停止曲妥珠單抗的治療。

五、阿帕替尼 apatinib

制劑與規格:片劑:0.25g、0.375g、0.425g適應證:既往至少接受過2種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者,且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。合理用藥要點:1.藥品說明書推薦劑量為850mg,每日一次。對于體力狀態評分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者,為了確保患者的安全性和提高依從性,可以適當降低起始劑量,先從250mg開始服藥,服用1~2周后再酌情增加劑量。2.使用過程中出現3~4級不良反應時,建議暫停用藥,并對癥處理,待癥狀緩解恢復到1級以內,隨后降低劑量服用。3.用藥期間必須特別關注血壓升高、蛋白尿、手足皮膚反應、出血、心臟毒性、肝臟毒性等不良反應。4.慎與延長QT間期的藥物同時使用。

六、伊馬替尼 imatinib

制劑與規格:片劑:0.1g適應證:1.用于治療不能切除和/或發生轉移的胃腸間質瘤成人患者。2.用于Kit(CD117)陽性胃腸間質瘤手術切除后具有明顯復發風險的成人患者的輔助治療。合理用藥要點:1.用藥期間必須注意常見的不良反應,例如:體液潴留、惡心、腹瀉、皮疹、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、疼痛性肌痙攣以及肝功能損傷。2.密切關注肝功能。3.治療后若未能獲得滿意療效,如果沒有嚴重藥物不良反應,劑量可增加到每天0.6~0.8g;若患者從本藥持續獲益,可持續接受本藥治療。4.對于潛在可切除的胃腸間質瘤患者,伊馬替尼新輔助治療也可令患者獲益。

七、舒尼替尼 sunitinib

制劑與規格:膠囊:12.5mg、25mg、37.5mg、50mg適應證:1.伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤患者。2.不可切除的、轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤成年患者。合理用藥要點:1.每日推薦最高劑量50mg,服藥4周、停藥2周,與進食無相關性;若必須與CYP3A4抑制劑聯合使用,劑量可減至37.5mg;若必須與CYP3A4誘導劑聯合使用,最大劑量不超過87.5mg。2.用藥期間必須注意常見的不良反應,例如:白細胞減少、腹瀉、乏力、手足綜合征;潛在嚴重的不良反應為肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全。3.若出現充血性心力衰竭的臨床表現,建議停藥;無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數<50%以及射血分數低于基線20%的患者也應停藥和/或減量。4.可延長QT間期,且呈劑量依賴性。應慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或有相應基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。5.使用期間如果發生嚴重高血壓,應暫停使用,直至高血壓得到控制。6.本品具有肝毒性,可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中觀察到肝臟衰竭的發生(發生率<1%)。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監測肝功能(ALT,AST,膽紅素)。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應中斷用藥,若無法恢復應終止治療。

八、依維莫司 everolimus

制劑與規格:片劑:2.5mg、5mg、10mg適應證:不可切除的、局部晩期或轉移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)進展期胰腺神經內分泌瘤成人患者。無法手術切除的、局部晩期或轉移性的、分化良好的、進展期非功能姓胃腸道或肺源神經內分泌腫瘤(NET)成人患者。合理用藥要點:1.用藥期間必須注意常見的不良反應,包括口腔炎、皮疹、疲勞、腹瀉、感染、惡心、食欲下降、貧血、味覺障礙、周圍水腫、高血糖和頭痛。2.非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的類效應。對本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。使用依維莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中觀察到的過敏反應表現包括但不限于:呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫(例如:伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹)。3.同時使用血管緊張素轉換酶抑制劑的患者,可能發生血管性水腫的風險升高。4.在本品治療期間應避免接種活疫苗,例如流感、麻疹、腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗等,避免與接種過活疫苗的人密切接觸。5. 對所有患者都應逬行常規的依維莫司全血谷濃度監測。>65歲老人用藥的死亡率及發生嚴重不良反應而終止治療的發生率明顯增高。因此,老年患者使用依維莫司,必須監測不良反應的發生,并且及時調整用藥劑量。6.應避免合并使用強效CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑、CYP3A4強效誘導劑。

九、西妥昔單抗 cetuximab

制劑與規格:注射液:100mg(20ml)/瓶適應證:用于治療表達EGFR、RAS基因野生型的轉移性直腸癌,與伊立替康聯合用于經含伊立替康治療失敗后的患者。合理用藥要點:1.用藥前必須使用經過驗證的方法檢測RAS基因狀態,RAS基因野生型是接受西妥昔單抗治療的先決條件,本品不用于治療RAS基因突變型或RAS狀態不明的患者。2.轉化性治療:結直腸癌患者合并肝轉移和/或肺轉移,潛在可切除,可選擇西妥昔單抗聯合化療(RAS野生型)。3.姑息治療:轉移性結直腸癌患者(RAS野生型)一、二線治療,尤其是左半腸癌患者,可選擇西妥昔單抗+化療。對一、二線治療中沒有使用西妥昔單抗的患者(RAS野生型),可選擇西妥昔單抗聯合伊立替康化療。4.如果初始使用西妥昔單抗治療,在二線或者隨后的治療中均不應再使用西妥昔單抗治療。5.本品常可引起不同程度的皮膚毒性反應,主要表現為痤瘡樣皮疹,此類患者用藥期間應注意避光。輕至中度皮膚毒性反應無需調整劑量,發生重度皮膚毒性反應者,應酌情減量。6.嚴重的輸液反應發生率為3%,致死率低于0.1%。其中90%發生于第一次使用時,以突發性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓為特征。首次滴注本品之前,患者必須接受抗組胺藥物和糖皮質激素類藥物的治療,建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療。7.僅對肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,轉氨酶≤正常值上限的5倍,膽紅素≤正常值上限的1.5倍)進行過本品的相關研究。8.本品應儲存在2~8℃,禁止冷凍,開啟后應立即使用。※9.與FOLFOX聯合用于一線治療RAS基因野生型、表達EGFR基因的轉移性結直腸癌(已有Ⅲ期臨床結果,正在申報中國適應證)。※10.與FOLFIRI聯合用于一線治療RAS基因野生型、表達EGFR的轉移性結直腸癌(美國FDA已批準的適應證)。

十、貝伐珠單抗 bevacizumab

制劑與規格:針劑:100mg(4ml)/瓶適應證:1.轉移性結直腸癌。2.貝伐珠單抗聯合以氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。合理用藥要點:1.轉移性結直腸癌患者的一、二線治療,可選擇貝伐珠單抗+化療。2.一線接受貝伐珠單抗治療疾病控制后,隨后給予貝伐珠單抗+氟尿嘧啶類藥物維持直至疾病進展。3.一線使用貝伐珠單抗治療疾病進展的患者,二線轉換化療方案后可繼續聯用貝伐珠單抗治療直至疾病再次進展。4.轉移性結直腸癌貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為:聯合化療方案時,5mg/kg體重,每兩周給藥一次,或7.5mg/kg體重,每3周給藥一次。不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。5.貝伐珠單抗稀釋后采用靜脈輸注的方式給藥,首次靜脈輸注時間需持續90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好,則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性,那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。貝伐珠單抗不能采用靜脈內推注或快速注射。6.在老年人中應用時不需要進行劑量調整。7.出現以下情況,停止使用貝伐珠單抗:胃腸道嚴重不良反應(胃腸道穿孔、胃腸道瘺形成、腹腔膿腫),涉及到內臟瘺形成;需要干預治療的傷口裂開以及傷口愈合并發癥;嚴重出血(例如需要干預治療);嚴重動脈血栓事件;高血壓危象或高血壓腦病;可逆性后部白質腦病綜合征;腎病綜合征。8.如果出現以下狀況,需暫停使用貝伐珠單抗:擇期手術前4周;藥物控制不良的嚴重高血壓;中度到重度的蛋白尿需要進一步評估;嚴重輸液反應。9.不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。10.貝伐珠單抗配制,用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4~16.5mg/ml之間。11.貝伐珠單抗禁止冷凍儲存,禁止搖動。應避光,2~8℃在原包裝中儲存和運輸。12.在2~30℃條件下,0.9%的氯化鈉溶液中,貝伐珠單抗在使用過程中的化學和物理穩定性可以保持48個小時。產品在無菌條件下配制后在2~8℃條件下的儲存時間不宜超過24小時。

十一、呋喹替尼 fruquintinib

制劑與規格:硬膠囊劑:1mg、5mg適應證:本品單藥適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受VEGF治療、EGFR治療(RAS野生型)的轉移性結直腸癌(mCRC)患者。合理用藥要點:1.用藥前無需進行基因檢測。2.推薦劑量為每次5mg,每日1次;連續服藥3周,隨后停藥1周(每4周為一個治療周期)。持續按治療周期服藥,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。呋喹替尼可與食物同服或空腹口服,需整粒吞服。建議每日同一時段服藥,如果服藥后患者嘔吐,無需補服;漏服劑量,不應在次日加服,應按常規服用下一次處方劑量。3.中國人群常見的不良反應(發生率≥20%)為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、發聲困難、出血、轉氨酶升高、甲狀腺功能檢查異常、腹痛/腹部不適、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹瀉、感染、血膽紅素升高以及食欲下降。目前尚未有藥物性肝功能損傷的報告。4.嚴重活動性出血、活動性消化性潰瘍、未愈合的胃腸穿孔、消化道瘺患者禁用。重度肝腎功能不全患者禁用。妊娠、哺乳期婦女禁用。5.對本品任何成分過敏者禁用。6.目前尚無本品藥物相互作用的臨床資料。。

 

血液腫瘤用藥

 

一、伊馬替尼 imatinib

制劑與規格:(1)片劑:100mg、400mg;(2)膠囊:50mg、100mg適應證:用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期;聯合化療治療新診斷的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)的兒童患者;用于治療復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)的成人患者;用于治療嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)和/或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者;用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生長因子受體(PDGFR)基因重排的成年患者。合理用藥要點:1.用藥前必須明確診斷費城染色體陽性或BCR-ABL陽性的慢性髓性白血病或急性淋巴細胞白血病,或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性腫瘤。2.應當按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測血液學、細胞遺傳學和分子生物學反應。3.根據不同疾病種類和分期,選擇初始治療劑量,治療中根據療效和不良反應調整劑量。4.常見不良事件(>10%)為中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、頭痛、消化不良、水腫、體重增加、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛、腹瀉、皮疹、疲勞和腹痛。5.治療期間因毒性不可耐受或耐藥時,可選擇二代藥物替換。※6.伊馬替尼用于成人初治Ph+急性淋巴細胞白血病(全球其他國家已批準的適應證)。

二、達沙替尼 dasatinib

制劑與規格:片劑:20mg、50mg、70mg、100mg適應證:對伊馬替尼耐藥,或不耐受的費城染色體陽性慢性髓細胞白血病慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。合理用藥要點:1.用藥前必須明確診斷費城染色體陽性或BCR-ABL陽性的慢性髓性白血病或急性淋巴細胞白血病。2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線(包括BCR-ABL突變)評估,治療期間定期監測血液學、細胞遺傳學和分子學反應。3.根據不同疾病種類和分期,選擇初始治療劑量,治療中根據療效和不良反應調整劑量。4.常見不良事件為中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、胸腔積液、頭痛、腹瀉、疲勞等,少數有肺動脈高壓。5.本品是CYP3A4的底物,不推薦聯合強效的CYP3A4抑制劑。如果無法避免合并用藥,則應對毒性反應進行密切監測。※6. 達沙替尼用于成人Ph+急性淋巴細胞白血病(FDA已批準)。

三、尼洛替尼 nilotinib

制劑與規格:膠囊:150mg、200mg適應證:1.新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者。2.對既往治療(包括伊馬替尼)耐藥或不耐受的費城染色體陽性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者。合理用藥要點:1.尼洛替尼不可用于低血鉀、低血鎂或長QT綜合征的患者。在使用尼洛替尼以前必須糾正低鉀和低鎂,并定期進行監測。2.常見不良事件為中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、食欲減退、皮疹、肌肉關節痛等。3.避免聯合可延長QT間期的藥物和CYP3A4的強效抑制劑。4.有肝功能損傷的患者建議減量。5.在開始給藥前、開始給藥后7天以及之后時間里定期進行心電圖檢查以監測QTc,并且在任何進行劑量調整時也應如此。

四、伊布替尼 ibrutinib

制劑與規格:膠囊:140mg適應證:1.單藥適用于既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。2.單藥治療初治及復發的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的治療。3.單藥或與利妥昔單抗聯合治療初治及復發的華氏巨球蛋白血癥。合理用藥要點:1.伊布替尼用于CLL治療前,應進行嚴格臨床評估,如果患者有明確del(17p),優選伊布替尼治療。2.用藥前必須明確診斷套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病或華氏巨球蛋白血癥,根據診斷不同,治療劑量不同。3.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應及毒性。4.治療MCL的推薦劑量為560mg,每日一次直至疾病進展或出現不可接受的毒性;治療CLL/SLL和華氏巨球蛋白血癥的推薦劑量為420mg,每日一次直至疾病進展或出現不可接受的毒性。5.輕度肝功能損傷患者(Child-Pugh A級)的推薦劑量是每天140mg。中度或重度肝功能損傷患者(Child-Pugh B級和C級)應避免使用。6.口服給藥,每日一次,每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品,可以在當天盡快服用,第二天繼續在正常計劃時間服藥。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。7.出現任何≥3級非血液學毒性、≥3級伴感染或發熱的中性粒細胞減少癥或者4級血液學毒性時,應中斷治療。待毒性癥狀消退至1級或基線水平(恢復)時,可以起始劑量重新開始治療。如果該毒性再次發生,應將劑量減少140mg,如有需要,可以考慮再減少140mg。如果在兩次劑量降低后該毒性仍然存在或再次發生,應停用。8.接受本藥治療的MCL患者最常發生的不良反應(≥20%)是腹瀉、出血(如青腫)、疲乏、骨骼肌肉疼痛、惡心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常見的3級或4級不良反應(≥5%)是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、感染性肺炎和貧血。接受本藥治療的CLL或SLL患者最常發生的不良反應(≥20%)是中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、貧血、腹瀉、骨骼肌肉疼痛、惡心、皮疹、青腫、疲乏、發熱和出血。9.避免與強效或中效CYP3A抑制劑同時給藥,可考慮使用CYP3A抑制作用較小的替代藥物。10.用藥期間禁止服用葡萄柚。※11.一線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤,難治復發邊緣區淋巴瘤,慢性移植物抗宿主病(美國FDA批準的其他適應證)。

五、利妥昔單抗 rituximab

制劑與規格:針劑:100mg(10ml)/瓶、500mg(50ml)/瓶適應證:1. 有治療指征的濾泡性非霍奇金淋巴瘤。2.CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)。合理用藥要點:1.接受利妥昔單抗治療后最常見的不良反應是輸注相關反應,主要在首次輸注時發生,癥狀可表現為:惡心、瘙癢、發熱、風疹/皮疹、畏寒、寒戰、噴嚏、血管神經性水腫、咽喉刺激、咳嗽和支氣管痙攣,同時伴有或不伴有與藥物治療相關的低血壓或高血壓。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用抗過敏藥物。如果所使用的治療方案不包括糖皮質激素時,還應該預先使用糖皮質激素。2.在接受利妥昔單抗和抑制細胞增殖藥物化療的患者中,已報告發生乙型肝炎再激活的病例。應在開始利妥昔單抗治療前對所有患者根據當地指南進行乙肝病毒(HBV)的篩查,至少應包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗體(HBcAb)指標。不應對活動性乙肝患者使用利妥昔單抗進行治療。3.禁用于嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損傷(如低球蛋白血癥,CD4或CD8細胞計數嚴重下降)患者及嚴重心衰[紐約心臟病學會(NYHA)分類Ⅳ級]患者;妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯合用藥。4.利妥昔單抗給藥需要嚴格遵循說明書用法用量,尤其需要注意起始滴速的控制。5.對用藥患者進行嚴密監護,監測是否發生細胞因子釋放綜合征及腫瘤溶解綜合征。6.預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部影像學檢查。7.各線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤以及CD20+的非霍奇金淋巴瘤(FDA批準的其他適應證)。

六、西達本胺 chidamide

制劑與規格:片劑:5mg適應證:適用于既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者。合理用藥要點:1.成人推薦每次服藥30mg,每周服藥兩次,兩次服藥間隔不應少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30分鐘服用。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應,建議持續服藥。2.劑量調整:3級或4級中性粒細胞減少(中性粒細胞計數<1.0×109/L)、血小板減少(血小板計數<50.0×109/L)、貧血(血紅蛋白降低至<8.0g/dl)時,暫停用藥。待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×109/L、血小板恢復至≥75.0×109/L、血紅蛋白恢復至≥9.0g/dl,并經連續兩次檢查確認,可繼續治療。如之前的不良反應為3級,恢復用藥時可采用原劑量或劑量降低至20mg/次;如之前的不良反應為4級,恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。3.常見不良反應有:血液學不良反應,包括血小板計數減少、白細胞或中性粒細胞計數減少、血紅蛋白降低;全身不良反應,包括乏力、發熱;胃腸道不良反應,包括腹瀉、惡心和嘔吐;代謝及營養系統不良反應,包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥;以及頭暈、皮疹等;極少數患者心電圖會出現QT間期延長。4.妊娠期女性患者、嚴重心功能不全患者(NYHA心功能不全分級Ⅳ級)禁用。

七、硼替佐米 bortezomib

制劑與規格:注射劑:1mg、3.5mg適應證:1.復發套細胞淋巴瘤。2.初治及復發難治性多發性骨髓瘤。合理用藥要點:1.在接受本品治療的患者中,應考慮抗病毒藥物的預防治療,降低帶狀皰疹再激活的風險。2.本品含有甘露醇,在患者初次試用藥物時,需要詢問過敏史及既往病史,警惕高腫瘤負荷患者發生腫瘤溶解綜合征。3.計算給藥體積需仔細。4.藥物具有細胞毒性,配制時需要戴手套和防護用品,避免皮膚直接接觸。5.腎功能損傷患者使用無需減量,進行透析的患者應在透析后使用。6.不良反應包括神經系統癥狀(包括腸梗阻)、病毒激活、血液系統骨髓抑制等,少見情況還可以出現急性肺損傷、胰腺炎等。7.不推薦聯用強效的CYP3A4抑制劑。如果無法避免合并用藥,則應對毒性反應進行密切監測。8.硼替佐米皮下注射具有與靜脈推注同樣的療效,且神經病變發生率更低。9.多發性骨髓瘤需要具有治療指征,即以下其中之一:腎功能異常、血鈣升高、貧血及骨質破壞、血清游離輕鏈比值大于100、骨髓中克隆漿細胞大于60%、核磁證實2處或以上骨質破壞才需要治療。不符合以上標準的冒煙性多發性骨髓瘤目前不建議進行治療,包括硼替佐米的治療。※10.硼替佐米應用于初治套細胞淋巴瘤(FDA已獲批,基于LYM-3002研究)。※11.華氏巨球蛋白血癥(FDA已批準)。※12.其他罕見漿細胞病,如輕鏈型淀粉樣變性(僅有Ⅰ~Ⅱ期數據)、POEMS(僅Ⅰ~Ⅱ期數據)、MGRS(意義未明單克隆免疫球蛋白血癥伴腎臟損傷,僅有Ⅰ~Ⅱ期數據)等治療。

八、信迪利單抗 sintilimab

制劑與規格:注射液:100mg(10ml)/瓶適應證:本品適用于至少經過二線系統化療的復發或難治經典型霍奇金淋巴瘤的治療。合理用藥要點:1.用藥前必須明確診斷為經典型霍奇金淋巴瘤。2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應及毒性。3.本品采用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量為200mg,每3周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性。4.有可能觀察到非典型反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的病灶,隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。5.如出現以下免疫相關性不良反應,根據個體患者的安全性和耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,詳見表3所述。

6.目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數據,輕度肝功能不全患者(Child-Pugh A級)應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行計量調整;中度或重度肝功能不全(Child-Pugh B級和C級)患者不推薦使用。
7.目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數據,輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整;中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。8.接受本品治療的HL患者最常見的不良反應(≥10%)包括發熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、貧血、咳嗽。最常見的3級以上的不良反應包括體重增加、貧血、輸液反應、呼吸道感染、感染性肺炎、免疫相關性肺炎。9.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。10.本品在>65歲的老年患者中應用數據有限,建議在醫生的指導下慎用,如需使用,無需進行劑量調整。11.不建議在妊娠期間使用本品治療。12.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關性不良反應,可在開始本品治療后使用全身糖皮質激素及其他免疫抑制劑。

九、卡瑞利珠單抗 Camrelizumab

制劑與規格:注射液:200mg/瓶適應證:本品適用于至少經過二線系統化療的復發或難治經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。合理用藥要點:1.用藥前必須明確診斷為經典型霍奇金淋巴瘤。2.應該按照相關疾病指南,治療前做基線評估,治療期間定期監測治療反應及毒性。3.本品采用靜脈輸注的方式給藥,靜脈輸注的推薦劑量為200mg,每2周給藥一次,直至疾病進展或出現不可接受的毒性。4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。5.如出現以下免疫相關性不良反應,根據個體患者的安全性和耐受性,可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南,詳見表4所述。

6.目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數據,中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。
7.目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數據,中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品,如需使用,無需進行劑量調整。8.接受本藥治療的HL患者最常見的不良反應(≥10%)包括皮膚反應性毛細血管增生癥、發熱、甲狀腺功能減退、上呼吸道感染、貧血、輸液相關反應、咳嗽、口腔反應性毛細血管增生癥、鼻咽炎、瘙癢癥。最常見的3級以上的不良反應(≥2%)包括淋巴細胞計數降低、白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、γ-谷氨酰轉移酶升高、帶狀皰疹、肺部炎癥。9.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。10.本品在>65歲的老年患者中應用數據有限,建議在醫生的指導下慎用,如需使用,無需進行劑量調整。11.不建議在妊娠期間使用本品治療。12.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關性不良反應,可在開始本品治療后使用全身糖皮質激素及其他免疫抑制劑。13.反應性毛細血管增生癥的處理:在接受本品治療的患者中,共731例(74.1%)發生反應性毛細血管增生癥。反應性毛細血管增生癥,大多發生在體表皮膚,少數可見于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜。發生于皮膚的反應性毛細血管增生,初始多表現為體表鮮紅色點狀物,直徑≤2mm,隨著用藥次數增加,病變范圍可逐漸增大,多為結節狀,也有斑片狀,顏色鮮紅或暗紅,需觀察臨床癥狀和體征,可按照以下詳見表5分級標準和治療建議進行處理:

當患者出現該不良反應時,應避免抓撓或摩擦,易摩擦部位可用紗布保護以避免出血,同時應聯系主管醫生,獲得恰當的處理建議。破潰出血者可采用局部壓迫止血,或采取如激光或手術切除等局部治療;并發感染者應給予抗感染治療。反應性毛細血管增生癥可能在皮膚以外的其他組織發生(包括內臟器官),必要時進行相應的醫學檢查,如大便潛血、內窺鏡及影像學檢查(具體相關內容詳見《反應性毛細血管增生癥信息收集及風險管理計劃》)。

十、來那度胺 lenalidomide

制劑與規格:膠囊:10mg、25mg適應證:初治及復發難治性多發性骨髓瘤。合理用藥要點:1.藥物具有骨髓抑制作用,應用后需要監測患者血常規。2.對于適合接收自體干細胞移植的病人,移植前建議接受不要超過4個療程含有來那度胺的治療。3.硼替佐米與來那度胺具有協同作用。4.腎功能不全的骨髓瘤患者需要減量。5.長期應用會增加第二腫瘤的風險。6.血細胞減少、皮疹為來那度胺常見的不良反應,其余包括深靜脈血栓。7.對于接受來那度胺與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者,深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。需要密切注意血栓導致的癥狀和體征,合并高危血栓風險時建議給予預防性抗凝。8.可能會有胚胎-生殖毒性,使用期間注意避孕。※9.濾泡細胞淋巴瘤(全球其他國家已批準的適應證)。※10.POEMS綜合征(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨床研究數據)。※11.輕鏈淀粉樣變性(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨床研究數據)。※12.MGRS(僅有Ⅰ~Ⅱ期臨床研究數據)。※13.del(5q)的低危/中危1骨髓增生異常綜合征(全球其他國家已批準的適應證)。

十一、沙利度胺 thalidomide

制劑與規格:(1)片劑:25mg;(2)膠囊:25mg適應證:瘤型麻風病。合理用藥要點:1.沙利度胺可以引起心率減慢,嚴重者出現三度房室傳導阻滯。2. 沙利度胺具有致畸性,嚴禁用于妊娠患者。其他不良反應包括心率減慢、皮疹、便秘、周圍神經病變、嗜睡及深靜脈血栓等,可通過減量以及輔助用藥緩解。3.硼替佐米與沙利度胺具有協同作用。4.對于接受沙利度胺與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者,深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。需要密切注意血栓導致的癥狀和體征,合并高危血栓風險時建議給予預防性抗凝。5.細胞遺傳學高危患者不建議單獨使用沙利度胺進行維持治療。6.有胚胎-生殖毒性,孕期婦女可引起胎兒海豹畸形,應注意避孕。7.服用后會出現嗜睡,眩暈,不建議開車,應臨睡前服用。※8.沙利度胺可以用于初治及難治復發多發性骨髓瘤病人(在國外大多數國家都已經批準用于初治以及難治復發骨髓瘤治療)。

十二、伊沙佐米 ixazomib

制劑與規格:膠囊:2.3mg、3mg、4mg適應證:與來那度胺和地塞米松聯用,治療已接受過至少一種既往治療的多發性骨髓瘤成人患者。合理用藥要點:1.本品的給藥途徑為口服。患者應該在每個治療周期第1、8和15天大致相同的時間服藥,在進餐前至少1小時或進餐后至少2小時服用本品,應用水送服整粒膠囊。請勿壓碎、咀嚼或打開膠囊。2.在開始一個新的治療周期前應滿足:中性粒細胞絕對計數應為≥1.0×109/L、血小板計數應≥75×109/L,非血液學毒性一般應恢復至患者的基線狀況或≤1級。3.治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。由于24個周期之后的耐受性和毒性相關數據有限,因此對于需要長于24個周期的聯合給藥治療,應基于患者個體獲益風險評估結果。4.如果延誤或漏服一劑本品,只有當距離下次計劃給藥時間≥72小時,方可補服漏服劑量。距離在下次計劃給藥的72小時內不得補服漏服劑量。不得服用雙倍劑量以彌補漏服的劑量。如果患者在服藥后嘔吐,不應重復服藥,而應在下次計劃給藥時恢復給藥。5.在接受本品治療的患者中,應考慮抗病毒藥物的預防治療,降低帶狀皰疹病毒再激活的風險。在伊沙佐米研究中,接受抗病毒藥物預防治療患者的帶狀皰疹感染發生率低于未接受預防治療的患者。6.對于伊沙佐米和來那度胺血小板減少、中性粒細胞減少和皮疹的重疊毒性,建議交替調整伊沙佐米和來那度胺的劑量。對于這些毒性,劑量調整的第一步是停用/減低來那度胺劑量,關于這些毒性的劑量減低步驟,參見來那度胺藥品說明書。7.對于輕度肝功能損傷患者(總膽紅素≤ULN和AST>ULN,或總膽紅素>1~1.5倍ULN和AST任何水平),無需調整本品的劑量。對于中度(總膽紅素>1.5~3倍ULN)或重度(總膽紅素>3倍ULN)肝功能損傷患者,建議減量至3mg。8.對于輕度或中度腎功能損傷患者(肌酐清除率≥30ml/min),無需調整本品的劑量。對于重度腎功能損傷(肌酐清除率<30ml/min)或需透析的終末期腎病(ESRD)患者,建議減量至3mg。伊沙佐米不能通過透析清除,因此給藥時可以無需考慮透析時間。9.對于年齡大于65歲的患者,無需調整本品的劑量。10. 伊沙佐米的不良反應包括骨髓抑制、腹瀉、便秘、外周水腫。周圍神經病變的發生率低于硼替佐米。11.伊沙佐米和CYP3A強效抑制劑、CYP1A2強效抑制劑聯合給藥需要進行劑量調整。12.當伊沙佐米與地塞米松(已知是CYP3A4、其他酶和轉運蛋白的一種弱效至中效誘導劑)聯合給藥時,需考慮口服避孕藥療效降低的風險。使用激素避孕的女性還需采用屏障避孕。13.新診斷的多發性骨髓瘤、淀粉樣變性、華氏巨球蛋白血癥(僅有I~Ⅱ期臨床數據)。

十三、蘆可替尼 ruxolitinib

制劑與規格:片劑:5mg適應證:用于中危或高危的原發性骨髓纖維化(PMF)(亦稱為慢性特發性骨髓纖維化)、真性紅細胞增多癥繼發的骨髓纖維化(PPV-MF)或原發性血小板增多癥繼發的骨髓纖維化(PET-MF)的成年患者,治療疾病相關脾腫大或疾病相關癥狀。合理用藥要點:1.治療劑量:按照血小板計數給予起始劑量。(1)血小板計數在(100~200)×109/L,起始劑量為15mg,每日兩次。(2)血小板計數>200×109/L,起始劑量為20mg,每日兩次。(3)血小板計數在(50~100)×109/L,起始劑量為5mg,每日兩次。2.本品可能造成血液系統不良反應,包括血小板減少、貧血和中性粒細胞減少。治療前,必須進行全血細胞計數檢查,之后每周監測一次,4周后可每2~4周監測一次,直到達到穩定,然后可以根據臨床需要進行監測。當出現血小板減少或貧血時,可減少劑量或暫時停止用藥,必要時輸注血小板或紅細胞。3.中斷或終止本品治療后,骨髓纖維化的癥狀可能在大約一周后再次出現。若非必須緊急終止治療,應可以考慮逐步減少本品的用藥劑量。4.本品與強效CYP3A4抑制劑或CYP2C9和CYP3A4酶雙重抑制劑合并使用時,每日總劑量應減少約50%。

 

泌尿系統腫瘤用藥

 

一、依維莫司 everolimus

制劑與規格:片劑:2.5mg、5mg、10mg適應證:既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌(RCC),目前的研究主要基于透明細胞腎癌。合理用藥要點:1.肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加,按如下方式進行給藥調整:(1)輕度肝功能損傷(Child-Pugh A級):推薦劑量為每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天5mg。(2)中度肝功能損傷(Child-Pugh B級):推薦劑量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能損傷(Child-Pugh C級):如果預期的獲益高于風險,可以采用每天2.5mg,但不得超過這一劑量。2.用藥期間必須注意常見的口腔炎等;應特別注意非感染性肺炎的發生。3.避免合并使用強效CYP3A4誘導劑。4.在本品治療期間應避免接種活疫苗,避免與接種過活疫苗的人密切接觸。

二、索拉非尼 sorafenib

制劑與規格:片劑:200mg適應證:轉移性腎癌。合理用藥要點:1.空腹給藥,用藥前無需進行基因檢測。2.存在可疑的藥物不良反應時,可能需要暫停和/或減少索拉非尼劑量。3.最常見的不良反應有腹瀉,乏力,脫發,感染,手足皮膚反應,皮疹。避免應用CYP3A4強效抑制劑和強效誘導劑。4.對索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴重過敏癥狀的患者禁用。

三、舒尼替尼 sunitinib

制劑與規格:膠囊:12.5mg適應證:轉移性腎癌。合理用藥要點:1.推薦劑量為50mg,每日一次,口服,服藥4周,停藥2周(4/2給藥方案)。2.根據患者個體的安全性和耐受性,以12.5mg為梯度單位逐步調整劑量。每日最高劑量不超過75mg,最低劑量為25mg。根據患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或強效CYP3A4/5誘導劑合用。4.舒尼替尼服用4周,停藥2周(4/2給藥方案)可能會發現白細胞及血小板下降等嚴重骨髓抑制,因此用藥期間需要密切監測血常規。必要時可采用2/1給藥方案,即舒尼替尼服用2周,停藥1周。

四、阿昔替尼 axitinib

制劑與規格:片劑:1mg、5mg適應證:1.用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌(RCC)的成人患者。2.聯合帕博利珠單抗適用于晚期腎透明細胞癌的一線治療。合理用藥要點:1.阿昔替尼推薦的起始口服劑量為5mg,每日兩次,可與食物同服或空腹給藥,每日兩次給藥的時間間隔約為12小時。只要觀察到臨床獲益,就應繼續治療直至發生不能接受的毒性。如果患者嘔吐或漏服一次劑量,不應另外服用一次劑量,應按常規服用下一次劑量。2.建議根據患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低劑量:(1)在治療過程中,滿足下述標準的患者可增加劑量:能耐受阿昔替尼至少兩周連續治療、未出現2級以上不良反應、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當推薦從5mg,每日兩次開始增加劑量時,可將阿昔替尼劑量增加至7mg,每日兩次,然后采用相同標準,進一步將劑量增加至10mg,每日兩次。(2)在治療過程中,可能需要暫停或永久終止給藥,或降低阿昔替尼劑量。如果需要從5mg,每日兩次開始減量,則推薦劑量為3mg,每日兩次。如果需要再次減量,則推薦劑量為2mg,每日兩次。3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或強效CYP3A4/5誘導劑合用。4.聯合帕博利珠單抗治療晚期腎透明細胞癌時,推薦阿昔替尼的劑量為5mg bid,如能耐受,可考慮劑量滴定。聯合治療期間帕博麗珠單抗的用藥要點請參見“六、帕博麗珠單抗”部分。

五、培唑帕尼 pazopanib

制劑與規格:片劑:200mg適應證:本品適用于晚期腎細胞癌(RCC)患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期RCC患者的治療。合理用藥要點:1.培唑帕尼的推薦劑量為800mg,每日一次,空腹服藥。如果漏服劑量,且距下次劑量的服用時間不足12小時,則不應補服。2.劑量調整應根據個體耐受情況,按200mg的幅度逐步遞增或遞減,以控制不良反應。培唑帕尼的劑量不應超過800mg。3.在培唑帕尼使用期間,輕度或中度肝功能損傷患者應慎用培唑帕尼,并且應密切監測,對于基線總膽紅素的數值≤1.5倍ULN,且AST及ALT的數值≤2倍ULN的患者,其劑量調整參見針對藥物性肝毒性的劑量調整指南。4.用藥期間必須注意常見的肝功能損傷和高血壓。5.避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的強抑制劑治療。

六、帕博利珠單抗 pembrolizumab

制劑與規格:注射液 100mg適應證:帕博利珠單抗聯合阿昔替尼適用于晚期腎透明細胞癌的一線治療。合理用藥要點:1.未經全身系統性治療的晚期腎透明細胞癌患者或者既往靶向治療失敗后的晚期腎細胞癌患者。2.帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用于晚期腎透明細胞癌的一線治療適應癥是基于全球Ⅲ期KEYNOTE-426臨床研究的結果。帕博麗珠單抗通過靜脈注射給藥200mg固定劑量,每3周一次,每次持續至少30分鐘,阿昔替尼 5mg bid口服(部分患者進行了劑量滴定)。該聯合方案已獲得美國FDA批準,但目前尚未得到中國NMPA的獲批,已經獲得2019版CSCO腎癌診療指南的推薦,可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。3. 對于既往靶向治療失敗的晚期腎透明細胞癌,可以考慮帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用于二三線治療。4.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或免疫抑制劑,因為這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥后,可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。5.根據個體患者的安全性和耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量。6.根據副反應判斷其與藥物的相關性。如發生4級或復發性3級,考慮與帕博麗珠單抗相關的不良反應,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應永久性停用帕博利珠單抗。有關阿昔替尼的具體用法詳見阿昔替尼部分的介紹。7.老年人群的數據尚不明確,輕或中度腎功能不全患者無需調整劑量,重度腎功能不全患者的數據有限。8.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量,尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行本品的相關研究。9.帕博利珠單抗可引起免疫相關性不良反應。因為不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止后的任何時間發生,應持續進行患者監測。10.對于疑似免疫相關性不良反應,應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,暫停帕博利珠單抗治療并給予糖皮質激素或非糖皮質激素性免疫抑制劑治療。必要時與相關領域學科進行多學科診療。

七、納武利尤單抗 nivolumab

制劑與規格:注射液:40mg(4ml)/瓶、100mg(10ml)/瓶適應證:本品聯合伊匹單抗適用于IMDC評分為中高危的晚期腎細胞癌患者的一線治療。合理用藥要點:1.納武利尤單抗聯合伊匹單抗用于IMDC評分為中高危的晚期腎細胞癌的一線治療基于CheckMate 214研究。該治療方法已獲得美國FDA和歐洲藥品管理局獲批,推薦臨床劑量是納武利尤單抗3mg/kg 每次持續至少60分鐘+伊匹單抗 1mg/mg 每次持續至少30分鐘,每3周1次,連續4次后,改為納武利尤單抗3mg/kg 每2周1次,每次持續至少60分鐘。但該適應癥尚未獲得中國NMPA批準,已經獲得2019版CSCO腎癌診療指南的推薦,可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。2.國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟(IMDC)評分內容包括:貧血(低于正常值下限)、中性粒細胞升高(高于正常值上限)、血小板升高(高于正常值上限)、KPS評分<80、一線治療距診斷時間<1年、高鈣血癥。每項為1分。總分0分為低危人群,1-2分為中危人群,≥3分為高危人群。3.因部分患者使用免疫治療可能會出現假性進展(治療最初數月內腫瘤出現短暫性增大或出現新的小病灶,隨后腫瘤縮小甚至消失),故只要觀察到臨床獲益,應繼續使用納武利尤單抗聯合伊匹單抗或納武利尤單抗單藥治療至明確疾病進展或發生不可接受的毒性。如果患者臨床癥狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。4.根據個體患者的安全性和耐受性,可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。5.根據副反應判斷其與藥物納武利尤單抗及伊匹單抗的相關性。如發生4級或復發性3級,雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應,應充分分析引發該副反應的可能的藥物,可能需要永久性停用雙抗或納武利尤單抗或伊匹單抗。6.老年患者數據有限,輕或中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。7.輕肝功能損傷患者無需調整劑量,沒有對中度、重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究。8.納武利尤單抗±伊匹單抗可引起免疫相關性不良反應。因為不良反應可能在免疫治療期間或免疫治療停止后的任何時間發生,應持續進行患者監測。9.對于疑似免疫相關性不良反應,應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,暫停帕博利珠單抗治療并給予糖皮質激素或非糖皮質激素性免疫抑制劑治療。必要時與相關領域學科進行多學科診療。

 

乳腺癌用藥

 

一、曲妥珠單抗 trastuzumab

制劑與規格:注射劑:440mg(20ml)/瓶適應證:1.復發轉移性乳腺癌:本品適用于HER2陽性轉移性乳腺癌,單藥用于已接受過多個化療方案的轉移性乳腺癌;與紫杉醇或多西他賽等化療藥物聯合,用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。2.乳腺癌輔助治療:本品適用于腫瘤直徑>0.5cm的HER2陽性可手術乳腺癌的輔助治療;對腫瘤直徑<0.5cm浸潤性乳腺癌,需要結合其他因素考慮是否使用。曲妥珠單抗一般不與蒽環類藥物聯合使用,但可序貫使用;可與紫杉類及其他(環磷酰胺、卡鉑等)化療藥物合用,還可與放療、輔助內分泌治療同時使用。3.乳腺癌新輔助治療:與化療聯合新輔助治療,繼以輔助治療,用于局部晚期(包括炎性)的HER2陽性乳腺癌。術后繼續使用曲妥珠單抗總療程為1年。

合理用藥要點:

1.在接受曲妥珠單抗治療前,應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測,HER2陽性患者方可應用曲妥珠單抗治療,HER2陽性的定義為IHC3+和/或FISH陽性。2.與蒽環類藥物同期應用須慎重,可能增加心肌損傷,嚴重者會發生心力衰竭,應序貫使用或分別使用。3.臨床實踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估后,再開始應用曲妥珠單抗,使用期間應每3個月監測LVEF。若患者有無癥狀性心功能不全,監測頻率應更高。出現下列情況時:(1)LVEF較治療前絕對值下降大于等于15%。(2)LVEF低于正常范圍并且較治療前絕對數值下降大于等于10%,應暫停治療,并跟蹤監測LVEF結果,如4~8周內若LVEF回升至正常或LVEF較治療前絕對值小于等于10%,可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF持續下降(大于8周),或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療,應永久停用曲妥珠單抗。4.多項臨床研究證實,HER2陽性轉移性乳腺癌患者,在其他化療藥物或內分泌藥物治療時,聯合曲妥珠單抗可進一步增加臨床獲益。5.曲妥珠單抗治療后進展的HER2陽性乳腺癌,也有證據證實繼續使用曲妥珠單抗的臨床獲益。6.每周給藥方案初次負荷劑量:建議本品的初次負荷量為4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量:建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受,則此劑量可靜脈輸注30分鐘。3周給藥方案初始負荷劑量為8mg/kg,隨后6mg/kg每三周給藥一次。且重復6mg/kg每三周給藥一次時輸注時間約為90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好,后續輸注可改為30分鐘。療程:乳腺癌患者術后使用曲妥珠單抗輔助治療時間為1年,不建議延長治療時間。

二、拉帕替尼 lapatinib

制劑與規格:片劑:0.25g適應證:拉帕替尼與卡培他濱聯用,適用于HER2過表達且既往接受過包括蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或者轉移性乳腺癌患者的治療。合理用藥要點:1.考慮使用本藥的患者需進行組織標本(原發灶或轉移灶)的HER2檢測,無論是原發灶還是轉移灶,需HER2免疫組化3+或FISH陽性。2.僅適用于復發轉移患者,原則上不推薦一線使用,除非是患者有曲妥珠單抗的禁忌證或參加新藥臨床試驗。3.本品單獨使用時每次1.25g,每日一次,第1~21天連續服用。與卡培他濱聯用時,拉帕替尼的推薦劑量同上,每日一次,每21天1個周期,建議將每日劑量一次性服用,不推薦分次服用。應在餐前至少1小時,或餐后至少1小時服用。卡培他濱推薦劑量為2g/(m2·d),分2次口服。間隔約12小時,連服14天,休息7天,21天為一個周期。卡培他濱應和食物同時服用,或餐后30分鐘內服用。4.主要不良反應為腹瀉和皮疹,腹瀉可對癥止瀉,用藥期間避免直接日曬,外出注意防曬。使用本品可發生心臟毒性,主要表現為LVEF減低,建議治療前評估LVEF,治療中定期檢測LVEF,若LVEF下降至正常值下限,或出現2級或2級以上與LVEF下降相關的癥狀,應停藥。若恢復至正常,且患者無癥狀,可以在停用至少2周后將本品減量使用(每天1g與卡培他濱聯用)。部分病人還可出現肝功能損傷。5.如果患者漏服了某一天的劑量,第二天的劑量不要加倍,在下一次服藥時間按計劃繼續服用即可。治療應當持續至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。6.本品主要經CYP3A4代謝。服藥期間禁食葡萄柚、葡萄柚果汁,與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯合給藥時需謹慎,謹慎與質子泵抑制劑結合用。7.也有臨床研究證明,拉帕替尼聯合其他化療藥物或內分泌治療藥物可使病人臨床獲益。

三、吡咯替尼 pyrotinib

制劑與規格:片劑:80mg、160mg適應證:吡咯替尼聯合卡培他濱,適用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。該適應證是基于一項128例既往接受或未接受過曲妥珠單抗治療的復發或轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗的結果給予的有條件批準。該適應證的完全批準取決于正在進行的確證性試驗證實本品在該人群中的臨床獲益。合理用藥要點:1.在使用吡咯替尼治療前,應使用經充分驗證的檢測方法進行HER2狀態的檢測。吡咯替尼僅可用于HER2陽性的乳腺癌患者。2.適用于HER2陽性復發或轉移性乳腺癌患者。3.只要觀察到臨床獲益,應繼續吡咯替尼治療,直至患者不能耐受或疾病進展。4.吡咯替尼推薦劑量為400mg,每日1次,餐后30分鐘內口服,每天同一時間服藥。連續服用,每21天為一個周期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼,不需要補服,下一次按計劃服藥即可。5.治療過程中如患者出現不良反應,可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進行管理。對于腹瀉、皮膚不良反應可首先進行對癥治療并密切觀察。一些持續存在的2級不良反應也可能需要多次暫停用藥和/或下調劑量。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察≤14天后仍存在,出現≥2次)的不良事件,則在暫停后恢復用藥時應減少一個水平的劑量,吡咯替尼允許下調最低劑量為240mg。6.如合并使用CYP3A4強抑制劑和強誘導劑,應密切監測,結合臨床觀察考慮是否進行劑量調整。7.吡咯替尼主要經肝臟代謝,中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。腎功能不全對吡咯替尼暴露影響非常有限,腎功能不全患者仍應在醫師指導下謹慎使用吡咯替尼。8.腹瀉是吡咯替尼臨床試驗中觀察到的最常見的不良反應。治療期間患者應關注排便性狀和頻率的變化,發現大便不成形后,盡早開始抗腹瀉治療,可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現持續的3級腹瀉、或1~2級腹瀉伴并發癥(≥2級的惡心、嘔吐、發熱、便血或脫水等)時,患者應立即聯系醫生并接受治療上的指導,盡早開始對癥治療。發生腹瀉后可根據劑量調整指導原則進行處理。對于治療期間頻繁發生腹瀉的患者,應警惕發生嚴重腹瀉的可能。9.尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數據。

四、帕妥珠單抗 pertuzumab

制劑與規格:注射液:420mg(14ml)/瓶適應證:1.乳腺癌輔助治療:本品與曲妥珠單抗和化療聯合,用于高復發風險的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯合,還可與輔助內分泌治療同時使用。2.乳腺癌新輔助治療:本品與曲妥珠單抗和化療聯合,用于HER2陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(腫瘤直徑>2cm或淋巴結陽性)的新輔助治療。3.復發轉移性乳腺癌治療:本品與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥聯合用于HER2陽性、轉移性或不可切除的局部復發性乳腺癌患者。患者既往針對轉移性疾病應未接受過抗HER2治療,或既往輔助治療階段接受過抗HER2治療,停止抗HER2治療后一年以上復發轉移的患者。合理用藥要點:1.接受帕妥珠單抗治療的患者病灶組織標本,應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測,HER2陽性患者方可應用,HER2陽性的定義為IHC3+和/或FISH陽性。2.帕妥珠單抗的推薦起始劑量為840mg,靜脈輸注60分鐘,此后每3周給藥一次,給藥劑量為420mg,輸注時間30~60分鐘。在每次完成帕妥珠單抗輸液后,建議觀察30~60分鐘。觀察時間結束后方可給予后續曲妥珠單抗或化療。3.帕妥珠單抗和曲妥珠單抗必須序貫給藥,但先后順序均可。在與帕妥珠單抗聯合使用時,曲妥珠單抗的使用建議采用每3周一次使用;對于接受紫杉類藥物治療的患者,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗給藥應先于紫杉類藥物;對于接受蒽環類藥物治療的患者,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗應在完成完整蒽環類藥物治療方案后給予。4.帕妥珠單抗稀釋于250ml的0.9%氯化鈉中,不得使用5%葡萄糖溶液稀釋帕妥珠單抗,同時也不得與其他藥物混合或稀釋。配置好后應輕輕倒置輸液袋以混合溶液,避免起泡。5.用于術前新輔助治療時,建議患者接受4~6個周期的含帕妥珠單抗聯合治療。用于輔助治療時(手術后),作為早期乳腺癌完整治療方案的一部分(包括標準的蒽環類和/或紫杉類化療),帕妥珠單抗應與曲妥珠單抗聯合使用,療程一年。用于復發轉移性乳腺癌治療時,帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥物聯合使用,直至出現疾病進展或不可控制的毒性,即使終止化療后,帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的治療也可繼續。6.在首次接受帕妥珠單抗治療之前評估LVEF,并在治療期間予以定期評估(約4個周期見表6),以確保LVEF在正常范圍內(>50%)。如果LVEF下降并未改善,或者在后續評估中進一步下降,應考慮停用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗。

7.臨床研究證實,HER2陽性復發轉移性乳腺癌患者,在其他化療藥物或內分泌藥物治療時,聯合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗可進一步增加臨床獲益。
8.帕妥珠單抗用于18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定。

五、哌柏西利 palbociclib

制劑與規格:膠囊:75mg、100mg、125mg適應證:本品適用于激素受體(HR)陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌:(1)與芳香化酶抑制劑聯合使用,作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。鑒于芳香化酶抑制劑的作用機制,絕經前/圍絕經期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯合治療時,必須進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動劑抑制卵巢功能。(2)與氟維司群聯合使用治療內分泌治療后進展的轉移性乳腺癌女性患者。哌柏西利聯合氟維司群用于絕經前/圍絕經期女性,需要與LHRH激動劑聯合用藥。(3)男性乳腺癌:2019年4月4日,FDA批準了美國哌柏西利HR陽性、HER2陰性晚期男性乳腺癌的適應證。合理用藥要點:1.在接受哌柏西利治療前,應在有資質的病理實驗室進行檢測證實HR陽性、HER2陰性患者方可使用。HR陽性的定義為雌激素受體免疫組化染色顯示超過1%的腫瘤細胞核染色陽性。HER2陰性的定義為IHCO-1+或FISH陰性。2.本品起始劑量是125mg/d,4周為一個用藥周期:服藥3周后需停藥1周。應與食物同服,不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服,最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致。3.常見副作用為骨髓抑制,因此建議在使用本品前行血常規檢查,在中性粒細胞絕對計數≥1.0×109/L且血小板計數≥50×109/L時開始接受治療。在第15天檢測血常規,中性粒細胞絕對計數0.5×109/L至≤1.0×109/L時,可以繼續服藥至21天。如果第15天中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L時,需暫停服用哌柏西利,直至恢復至≥1.0×109/L,再以降低一個劑量級開始下一療程治療。如果下個療程前一天檢測血常規,中性粒細胞恢復至≥1.0×109/L,可以原劑量開始下一療程,但如果延遲恢復,則需要降低一個劑量級開始下一療程。4.避免伴隨使用CYP3A強效抑制劑,考慮強效抑制劑替換為沒有或只微弱CYP3A抑制作用的其他伴隨用藥。如果患者必須伴隨用藥CYP3A強效抑制劑,則將哌柏西利劑量減少至75mg,每天一次。如果停用強效抑制劑,則將哌柏西利的劑量增加至開始使用CYP3A強效抑制劑之前的劑量(在抑制劑的3至5個半衰期后)。

 

 

皮膚及軟組織腫瘤用藥

 

一、伊馬替尼 imatinib

制劑與規格:(1)片劑:100mg、400mg;(2)膠囊:100mg適應證:對不能切除和/或轉移性KIT突變的惡性黑色素瘤患者。合理用藥要點:1.用藥前必須經由國家藥品監督管理局批準的檢測方法確定腫瘤為C-KIT突變陽性,才可使用伊馬替尼治療,免疫組化CD117陽性不能替代KIT突變基因檢測,伊馬替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者。2.對于KIT突變的晚期黑色素瘤患者的推薦劑量為400mg;400mg治療進展后可遵醫囑增量至600mg、800mg,仍有部分患者獲益,但不良反應亦加重。3.用藥期間常見的反應包括水腫、乏力、食欲減退、皮疹、粒細胞下降等,服藥期間應定期檢測血常規、肝腎功能。4.不能吞咽藥片的患者,可以將藥片分散于不含氣體的水中(100mg片約用50ml,400mg約用200ml)。應攪拌混懸液,一旦藥片崩解完全應立即服用。5.避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑或抑制劑合用。

二、維莫非尼 vemurafenib

制劑與規格:片劑:240mg適應證:經國家藥品監督管理局批準的檢測方法確定的BRAFV600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤。合理用藥要點:1.用藥前必須經由國家藥品監督管理局批準的檢測方法確定腫瘤為BRAFV600突變陽性,才可使用維莫非尼治療,維莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者。2.用藥期間必須注意常見的皮膚反應如皮疹,光敏反應等。3.基線時QTc>500ms不建議開始服用維莫非尼,對于存在無法糾正的電解質異常、長QT綜合征或正在服用已知能延長QT間期的藥物的患者,不建議采用維莫非尼治療。4.不建議Ipilimumab與維莫非尼聯合用藥。5.妊娠期婦女禁止使用維莫非尼,除非對于母親的可能受益超過對胎兒的可能風險。必須在權衡哺乳喂養對嬰兒的益處以及治療對母親的益處之后,做出是否停止母乳喂養或停止維莫非尼治療的決定。6.不建議維莫非尼與經CYP1A2和CYP3A4代謝的治療窗較窄的藥物聯合應用,在與維莫非尼聯合用藥的情況下,應慎用強效CYP3A4抑制劑。

三、帕博利珠單抗 pembrolizumab

制劑與規格:注射液:100mg(4ml)/瓶適應證:適用于經一線治療治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。合理用藥要點:1.對于經一線治療治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者推薦給藥方案為2mg/kg,靜脈輸注30分鐘以上,每3周給藥一次,直至出現疾病進展或不可接受的毒性。如果患者臨床癥狀穩定,即使有疾病進展的初步證據,但基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。根據個體患者的安全性和耐受性,可能需要暫停給藥或停藥,不建議增加或減少劑量。2.主要不良反應是疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹。接受帕博利珠單抗治療的患者可發生免疫相關性不良反應,包括嚴重和致死病例。免疫相關性不良反應可同時發生在多個器官系統,需要對于疑似病例進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度,應暫時停用帕博利珠單抗,并應用糖皮質激素治療。當免疫相關性不良反應改善至≤1級時,需至少一個月的時間逐步減少糖皮質激素的用量直至停藥。倘若發生糖皮質激素無法控制的免疫相關性不良反應時,可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級,且糖皮質激素劑量已降至≤10mg潑尼松或等效劑量,可在最后一次使用帕博利珠單抗給藥后12周內重新開始帕博利珠單抗治療。對于任何復發性3級免疫相關性不良反應以及任何4級免疫相關性不良反應,應永久停用帕博利珠單抗。3.出現輕度或中度輸液反應的患者在密切監測下可繼續接受帕博利珠單抗治療,可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。對于重度的輸液反應,必須停止輸液并永久停用帕博利珠單抗。4.孕婦在妊娠期使用可能會對胎兒造成傷害,除非孕婦的臨床疾病需要,妊娠期不得用藥。建議育齡女性在用藥期間采用高效避孕方法,并在最后一次用藥后四個月內持續避孕。不能排除本品對新生兒的風險,應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益來決策。5.尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和療效,在老年人群中不需要進行劑量調整。6.在使用該藥前避免使用全身性糖皮質激素或免疫抑制劑。

四、特瑞普利單抗 toripalimab

制劑與規格:注射液:240mg(6ml)/瓶適應證:適用于既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。合理用藥要點:1.特瑞普利單抗用于治療晚期黑色素瘤,治療前無需進行基因檢測。2.特瑞普利單抗基于CT4研究,獲批用于治療晚期黑色素瘤的推薦劑量為3mg/kg,靜脈輸注每2周一次,直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型反應(例如,治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或者出現新的小病灶,隨后腫瘤縮小),如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕,即使有疾病進展的初步證據,基于總體臨床獲益的判斷,可考慮繼續應用本品治療,直至證實疾病進展。3.對于晚期黏膜型黑色素瘤,PD-1單抗單藥療效有限,根據CT13研究,建議采用特瑞普利單抗(3mg/kg,靜脈輸注每2周一次)聯合阿昔替尼(5mg/次,每天2次)的治療。4.來自8項單臂、開放性、單/多中心臨床研究,共計598例患者的特瑞普利單抗單藥用于治療晚期黑色素瘤等多種實體瘤的安全性總結數據顯示未發現特異性不良反應,大多數不良反應為輕至中度(1~2級),發生率≥10%的不良反應為貧血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、發熱、血促甲狀腺激素升高、白細胞計數降低、咳嗽、瘙癢、甲狀腺功能減退癥、食欲下降、血糖升高和血膽紅素升高。5.對于疑似免疫相關性不良反應,應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關性不良反應是可逆的,并且可通過中斷特瑞普利單抗、糖皮質激素治療和/或支持治療來處理。對于大部分3~4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應需暫停給藥,并給予1~2mg/(kg?d)強的松等效劑量及其他治療,直至改善到≤1級。糖皮質激素需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥,快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在糖皮質激素治療后繼續惡化或無改善,則應增加非糖皮質激素類別的免疫抑制劑治療。6.對于4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應,及任何復發性3級免疫相關性不良反應,末次給藥后12周內2~3級免疫相關性不良反應未改善到0~1級(除外內分泌疾病),以及末次給藥12周內糖皮質激素未能降至≤10mg/d強的松等效劑量,應永久停藥。7.禁忌:(1)禁止用于對特瑞普利單抗注射液活性成份或輔料存在超敏反應的患者。(2)不可與其他藥品混合或稀釋,藥瓶中剩余的藥物不可重復使用。(3)不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。8.因可能干擾本品藥效學活性,應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果為了治療免疫相關性不良反應,可在開始本品治療后使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。

五、依維莫司 everolimus

制劑與規格:片劑:2.5mg、5mg、10mg適應證:1.需要治療干預但不適于手術切除的結節性硬化癥(TSC)相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)成人和兒童患者。2.用于治療不需立即手術治療的結節性硬化癥相關的腎血管平滑肌脂肪瘤(TSC-RAML)成人患者。合理用藥要點:1.肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加,按如下方式進行給藥調整:(1)輕度肝功能損傷(Child-Pugh A級):推薦劑量為每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天5mg。(2)中度肝功能損傷(Child-Pugh B級):推薦劑量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可將劑量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能損傷(Child-Pugh C級):如果預期的獲益高于風險,可以采用每天2.5mg,但不得超過這一劑量。2.用藥期間必須注意常見的口腔炎等;應特別注意間質性肺炎的發生,可能會發生肌酐、血糖和血脂異常,注意用藥期間復查。3.避免合并使用強效CYP3A4誘導劑,確需合用的,需增加劑量,最大劑量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制劑或P-糖蛋白抑制劑,減量至每天2.5mg,如果耐受可增加至劑量每天5mg。4.在本品治療期間應避免接種活疫苗,避免與接種過活疫苗的人密切接觸。5.妊娠婦女服用時可能對胎兒產生危害,應充分告知。

 

頭頸部腫瘤用藥

 

一、尼妥珠單抗 nimotuzumab

制劑與規格:注射液:50mg(10ml)/瓶適應證:與放療聯合治療EGFR基因陽性表達的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌。合理用藥要點:1.尼妥珠單抗凍融后抗體大部分活性將喪失,故在儲存過程中嚴禁冷凍。2.尼妥珠單抗配制的溶液在輸液容器中2~8℃時,其物理和化學穩定性可保持12小時,在室溫下可保持8小時。儲存時間超過上述時間,不宜繼續使用。3.尼妥珠單抗與放療聯合適用于治療EGFR基因陽性表達的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌。4.使用尼妥珠單抗前,建議先確認腫瘤組織的EGFR基因表達水平,針對EGFR基因中、高表達的患者推薦使用本品。5.免疫組化法檢驗EGFR基因表達,操作應由熟練掌握EGFR基因檢測試劑盒檢測技術的實驗室完成。檢驗中的某些失誤,如組織樣本質量較差、操作不規范、對照使用不當等均可影響結果。6.治療期間因毒性不可耐受時可在同一代藥物之間替換,因疾病進展不能在同一代藥物之間替換。7.首次給藥應在放射治療的第一天,并在放射治療開始前完成。之后每周給藥一次,共8周,患者同時接受標準的放射治療。8.用藥期間必須注意常見的皮膚反應和腹瀉。9.尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和療效。

二、索拉非尼 sorafenib

制劑與規格:片劑:200mg適應證:治療局部復發或轉移的進展性的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。合理用藥要點:1.空腹給藥,用藥前無需進行基因檢測。2.存在可疑的藥物不良反應時,可能需要暫停和/或減少索拉非尼劑量。3.最常見的不良反應有腹瀉,乏力,脫發,感染,手足皮膚反應,皮疹。4.對索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴重過敏癥狀的患者禁用。5.與UGT1A1途徑代謝/清除的藥物聯合應用時,需謹慎;與多西他賽聯合應用時,需謹慎;與CYP3A4誘導劑聯合應用時可導致索拉非尼的藥物濃度降低;與新霉素聯合應用可導致索拉非尼的暴露量下降。

生殖系統腫瘤用藥

 

一、奧拉帕利 olaparib

制劑與規格:片劑:100mg、150mg適應證:鉑敏感的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。合理用藥要點:1.推薦劑量為每次300mg,每日2次,即每日總劑量為600mg,應在含鉑化療結束后的8周內開始本品治療,持續治療直至疾病進展或發生不可接受的毒性反應。2.應整片吞服,不應咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。在進餐或空腹時均可服用。3.如果患者漏服一劑藥物,無需補服,仍按計劃時間正常服用下一劑量,并不影響整體療效。4.患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之后(血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應恢復至≤CTCAE 1級),才開始本品治療。在治療最初的12個月內,推薦在基線進行全血細胞檢測,隨后每月監測一次,之后定期監測治療期間出現的具有臨床意義的參數變化。5.用藥期間常見的各類不良反應為貧血、血小板減少、中性粒細胞下降、惡心、嘔吐、腹瀉、上呼吸道感染、疲乏、食欲下降、關節痛、肌痛、味覺障礙和頭痛等,其中發生率最高的不良反應依次為惡心、疲乏和貧血,大多為1~2級不良反應,3~4級的貧血發生率為20%。6.3~4級不良反應可通過劑量中斷來管理。待癥狀恢復至≤1級時,重新開始原劑量或減量治療。7.如果需要減量,推薦劑量減至每次250mg(1片150mg片劑,1片100mg片劑),每日兩次,即每日總劑量為500mg。如果需要進一步減量,則推薦劑量減至每次200mg(2片100mg片劑),每日兩次,即每日總劑量為400mg。8.不推薦本品與強效或中效CYP3A抑制劑合并使用,如果必須合并使用強效或中效CYP3A抑制劑,推薦將本品劑量減至100mg,每日2次,如果必須合并使用中效CYP3A抑制劑,推薦將本品劑量減至150mg,每日2次。



小提示:78%用戶已下載梅斯醫學APP,更方便閱讀和交流,請掃描二維碼直接下載APP

只有APP中用戶,且經認證才能發表評論!馬上下載

好醫生927

優秀

(來自:梅斯醫學APP)

2019-12-23 18:10:26 回復

一天沒事干

很好的學習機會

(來自:梅斯醫學APP)

2019-12-23 8:55:43 回復

njwbhuang

應用指導原則指導臨床治療。

(來自:梅斯醫學APP)

2019-12-22 8:45:09 回復

一個字-牛

學習了謝謝分享

(來自:梅斯醫學APP)

2019-12-21 14:54:11 回復

web對話
1000炮街机捕鱼游戏下载